Establishment of the prognostic factor and the development of therapeutic strategy based on histone modifications in CAYA AML

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K16895
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: Goto Hironori 大分大学, 医学部, 客員研究員 (70727966)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 小児 / 急性骨髄性白血病 / ヒストンメチル化

Outline of Final Research Achievements

We found that in childhood acute myeloid leukemia (AML), low H3K27 trimethylation (me3), a protein structure called histone that regulates gene expression, is associated with poor prognosis. In addition, RNA-seq analysis showed that AML cells with low H3K27me3 had elevated expression of therapeutic resistance genes. Furthermore, using cell lines, we found that H3K27me3 demethylation inhibitors reduced the expression of therapeutic resistance genes, resulting in improvement of therapeutic resistance. We also performed analysis in pediatric solid tumors other than AML and analyzed the association between histone methylation and refractoriness to elucidate the pathogenesis.

Free Research Field

小児血液、がん

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、小児期のAMLにおいて、遺伝子発現を調整するヒストンタンパクのうち、H3K27me3の低下が、予後の悪化に関与することを明らかにした初めての報告である。また、H3K27me3の低下により治療抵抗性遺伝子の発現が増加し、H3K27me3脱メチル化阻害剤により治療抵抗性遺伝子の発現が低下し、治療抵抗性が改善することも示した。小児期AMLにおけるH3K27me3という新たな視点による予後の層別化と同時にH3K27me3をターゲットとした新たな治療開発の可能性を示した研究であり、小児期難治・再発AML例に貢献し得る研究である。