Development of New Therapeutic Drugs for Hereditary Pulmonary Arterial Hypertension

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K17210
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Showa University (2023); The University of Tokyo (2020-2021)
• Principal Investigator: SHIMIZU TAKASHI 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 講師 (00792061)
• Project Period (FY): 2022-12-19 – 2024-03-31
• Keywords: 肺動脈性肺高血圧症

Outline of Final Research Achievements

This study was initiated with the aim of elucidating the molecular pathology of PERK-eIF2 signaling in pulmonary vascular remodeling (PVR) associated with hereditary pulmonary arterial hypertension (PAH) with BMPR2 mutations, and of developing novel inhibitors of PERK-eIF2 signaling. In pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) derived from a PAH model mouse, it was confirmed that the expression of PDGFRβ-positive PASMCs was enhanced via PERK-eIF2 signaling. Trazodone and its analogs were found to suppress the expression of PDGFRβ-positive PASMCs, resulting in an improvement in PVR, making them promising candidates for future drug development.

Free Research Field

循環器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果により、PERK-eIF2シグナリングがPVRを促進するという新たな分子機構を示すことができ、この点において学術的意義の高い研究となった。
既存のPAH治療薬の導入により非遺伝性PAHの予後は大幅に改善されたが、BMPR2変異を伴う遺伝性PAHの予後は不良のままであり、有効な治療法は肺移植に限定されている。日本では慢性的なドナー不足のため、肺移植に至る前に亡くなるケースが大半であり、本研究を礎にアカデミア発のオーファンドラッグ開発をすることができれば、社会的意義はインパクトのある結果となる。