2022 Fiscal Year Annual Research Report
レドックス制御因子Nrf2を活性化するグルコラファニンの糖尿病腎症改善効果の検討
| Project/Area Number |
20K17271
|
|---|
| Research Institution | Asahikawa Medical College |
|---|
Principal Investigator |
別所 瞭一 旭川医科大学, 大学病院, 医員 (10869358)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 糖尿病性腎症 / Nrf2 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
NF-E2 related Factor 2 (Nrf2)活性化剤は腎機能改善薬として期待されるが、腎保護作用機序は十分に解明されていない。本研究では、ブロッコリー新芽由来のNrf2活性化剤Glucoraphanin (GR)およびその活性体Sulforaphane (SFN)による糖尿病性腎症改善効果を検討した。
野生型およびNrf2欠損C57BL/6Jマウスに対し、高脂肪食および少量ストレプトゾトシン投与により糖尿病を誘導した。その後0.3%GR混飼を投与し、28週齢にて、血液・尿生化学検査や組織学的検討により比較した。さらに、ヒト近位尿細管上皮培養細胞(HRPTEC)に対しNrf2遺伝子をノックダウンし、SFNを添加し蛋白および遺伝子発現を検討した。
糖尿病の各群では、アルブミン尿増加、糸球体病変および尿細管障害を呈した。GRは野生型およびNrf2欠損糖尿病マウスの双方において、糸球体病変とアルブミン尿に影響は与えなかったが、尿細管障害を改善した。また、GRはNrf2欠損糖尿病マウスにおいて空腹時血糖、HbA1cおよび平均血圧を減少させた。興味深いことに、GRは野生型およびNrf2欠損糖尿病マウスにおいてSodium-Glucose co-Transporter 2(SGLT2)蛋白発現を減少させた。
HRPTECにおいて、Nrf2ノックダウンはSGLT2 mRNA発現を減少させたが、SFNはSGLT2 mRNA発現を減少させた。さらに、SFNはNrf2依存的にMitocondroial Transcription Factor A(TFAM)の活性化によりミトコンドリアDNAを保護する可能性を見出した。
以上より、GRはNrf2依存的および非依存的に腎保護効果を示す可能性があり、その作用機構としてSGLT2発現減少やTFAM活性化の関与が示唆された。
|
