2021 Fiscal Year Research-status Report
小胞体ストレス誘導を標的としたATL発症予防薬の開発
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20K17390
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
池辺 詠美 国立感染症研究所, 次世代生物学的製剤研究センター, 主任研究官 (80593813)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | HTLV-1 / ATL / 小胞体ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、先行研究によりHTLV-1感染細胞に対して特異的な増殖抑制効果を示すHIVインテグラーゼ阻害剤MK-2048の抗HTLV-1薬としての有効性を明らかにするとともに、ATL発症予防の標的としての小胞体ストレス誘導の可能性について検討する。
昨年度までに、MK-2048がHTLV-1感染細胞特異的に小胞体ストレス応答のPERK-ATF4-CHOP経路を活性化してアポトーシスを誘導すること、ATL発症のリスクファクターとされるプロウイルス量の上昇を抑えること等を明らかにし、これらの結果をまとめて論文発表した（Blood Adv. 2020 May 12;4(9):1845-1858）。
本年度は、MK-2048のIn vivoでの安全性と有効性の評価と、シングルセル解析の為の臨床検体の収集を行った。HTLV-1感染細胞株、又はATL細胞株を重度免疫不全NOGマウスに皮下移植した異種移植モデルマウスにMK-2048を投与したところ、HTLV-1感染細胞株移植モデル、ATL細胞株移植モデル共にコントロール投与群に比べ投与群では腫瘍形成速度が緩やかな傾向が認められた。摘出後の腫瘍重量においても、投与群で小さい傾向が認められた。体重変化については全ての群でコントロール群との差は認められず、MK-2048の投与量が安全な濃度域であったことが示唆された。MK-2048投与により腫瘍形成速度、腫瘍重量共に抑制傾向が認められたが、有意な差ではなかったことから、投与量、及び投与スケジュールの最適化が必要であると考えられた。
臨床検体については、解析に必要となる数の検体が収集できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、臨床検体の収集と異種移植モデルマウスを用いたIn vivoでのMK-2048の抗HTLV-1薬としての有効性と安全性の評価を行った。
臨床検体については、解析に十分な検体数を収集することができたが、異種移植モデルマウスでの検討は、投与量、及び投与スケジュールの最適化が必要となった。MK-2048は難溶性であることから、現在は溶解度を上げるため溶媒について検討を進めている。
また、MK-2048より低濃度にてHTLV-1感染細胞の増殖を抑えるリード化合物の探索を進め、候補となるリード化合物を３つまで絞ることができた。
モデルマウスでの評価はさらに検討が必要となったが、新たな治療薬候補となるリード化合物を３つまで絞ることができたことから、研究はおおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
収集した臨床検体にてシングルセル解析を行う。具体的には、HTLV-1キャリア由来P B M Cに候補薬剤を作用させ、感染細胞と非感染細胞遺伝子発現の特徴について解析し、作用機序の解明を目指す。
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| Causes of Carryover |
臨床検体の入手とIn vivoでの評価に時間を要したため、計画していたマイクロアレイ解析が出来なかったため、次年度使用額が生じた。
本年度、より詳細に解析可能なシングルセル解析での使用を予定している。
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