消化管を介するメトホルミンの新規作用機序の解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17511
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 駒田 久子 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (60774180)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: メトホルミン / グルコース / 糖輸送 / MR Enterography

Outline of Annual Research Achievements

我々がFDG-PET/MRIのデータ解析より見いだした「メトホルミンが持つ腸内にグルコースを排泄する新規の薬理作用」に関し、さらに既存データの後方視的解析から腸管内へのグルコース排泄増加作用はメトホルミンの用量依存性である（Diabetes Obes Metab 2021;23: 692-699）ことも明らかとした。これらの新知見の臨床的意義を明らかにすることが本研究課題である。特にメトホルミンが1日あたりどれぐらいのブドウ糖を腸内に排出するのかが臨床的あるいは血糖降下作用の解明の点から重要であると考え、それを測定できる方法の開発に取り組んだ。
2020年度は炎症性腸疾患の際に用いられるMR Enterographyを応用し、これとFDG-PETを組み合わせることにより、一定時間後に腸に存在するFDGの総量（総活性）を算出できる撮像法の開発に取り組んだ。得られたMRIとPETの融合画像を作成し、腸管軸に沿って約5cmごとに腸管内容物体積及びFDGの平均放射活性を定量し、腸管内腔/壁の部位ごとの平均絶対的集積強度を測定することにより、FDG集積量の算出が可能となった。
そこで本撮像プロトコールにより、2020年3月に被検者第1例目にFDGを3.5Mbeq/kgで静脈投与し、1時間後、2時間後に撮像を行った。そして投与から1時間後、2時間後の腸管壁に存在するFDG、腸管内腔に存在するFDG、さらに、空腸・回腸・左側結腸・右側結腸の部位ごとでも腸管壁・腸管内腔のFDG総活性を算出することに成功した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ついで、FDGの半減期、グルコースは好気的・嫌気的に代謝を受けるのに対してFDGは代謝されないこと、グルコースは腎糸球体から1日120g程度排泄されるが、近位尿細管でほぼ全て再吸収されるのに対し、FDGは再吸収されないなどの特性を踏まえ、数理モデルを構築し、結果として腸内に排泄されるグルコースが1日あたりおよそどれぐらいになるかを検討する。モデルの構築はさまざまなパラメータや仮定が必要で、時間を要している。
加えて、被検者サンプルをさらに収集し、モデルの妥当性を検討する過程に入る。撮像、撮像データからのFDG活性の総量測定にも時間がかかるため、予定よりも進行が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

現時点ではまだ1例しか、実際の撮像ができていないが、この1例のデータでは腸管内腔のFDG総活性は、腸管壁の総活性よりも約4倍増強していることから、後方視的データ解析で見たとおり、FDGが腸管壁より腸管内腔に排泄されていることが確認された。
さらにFDG投与から1時間、2時間の腸管内腔のFDGの総量は、空腸・回腸においては減少しているのに対し、大腸では増加していた。
このことは腸管壁から腸管腔内へのFDGの排泄は主に小腸において行われ、大腸内腔には腸管内を流れてきたFDGも集積している可能性を意味すると思われる。
この点は、今回開発したFDGの撮像法では解明できないため、あらたに別のプロトコールによる撮像法も考案し、実施予定である。

Causes of Carryover

本格的な患者のリクルートがまだで、データ管理や計算などのための人件費が、該当年度は約半額ですんだため。2021年度は残りの患者のデータ解析に必要な費用であり、次年度使用額が生じた。