Development of novel anti-Wnt5a antibody therapy by elucidating drug resistance mechanism of Wnt5a positive breast cancer

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K17583
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: Amioka Ai 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 専門研究員 (90727207)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: Wnt5a / ホルモン陽性乳癌 / CYP / 薬剤感受性 / タモキシフェン / パクリタキセル / パスウェイ解析 / 代謝基質

Outline of Final Research Achievements

Previously, we reported that Wnt5a-positive breast cancer can be classified as estrogen receptor (ER)-positive breast cancer; its prognosis is worse than that of Wnt5a-negative breast cancer. DNA microarray data suggest that only the cytochrome P450 (CYP) pathway was significantly upregulated in MCF-7/Wnt5a (+) cells. Additionally, MCF-7/Wnt5a (+) cells displayed reduced sensitivity to the metabolic substrates of CYP, tamoxifen, paclitaxel, and cyclophosphamide. In ER-positive breast cancer, Wnt5a upregulates the CYP metabolic pathway and decrease the sensitivity to tamoxifen, paclitaxel, and cyclophosphamide, all of the three, standard treatment methods for ER-positive breast cancer.

Free Research Field

乳腺外科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで我々は、Wnt5a陽性乳癌はER陽性乳癌に属し、Wnt5a陰性に比べて予後が悪いことを明らかとした。本研究ではWnt5a発現が乳癌治療薬に対する薬剤感受性に影響を与えるという仮説を検証したことに意義がある。結果、Wnt5a発現によりCYP代謝の発現が亢進し、その代謝基質のパクリタキセル・タモキシフェンへの薬剤感受性が、Wnt5a発現に伴い低下したことを突き止めた。Wnt5a発現は、それ自体への抗体治療が有用である可能性だけでなく、ER陽性乳癌に対する薬剤耐性のマーカーになる可能性がある。その薬剤耐性解除をターゲットとした新規薬剤開発の可能性も期待される。