2021 Fiscal Year Research-status Report
低酸素応答に伴う細胞死制御による網膜変性治療の確立
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20K18393
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
三輪 幸裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (30870430)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 低酸素誘導因子 / Hypoxia-inducible Factor / HIF / 網膜変性 / 視細胞 / 視細胞死 / 神経変性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、片側総頸動脈閉塞(Unilateral common carotid artery occlusion：UCCAO)による慢性網膜低灌流モデルマウスを作成し、UCCAOにより網膜機能が低下することを電気生理学的・組織学的に検討し論文報告した。また、本モデルにおける網膜機能障害が、炎症反応に伴う神経細胞障害により引き起こされている可能性を見出した。さらに、選択的ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体 α(PPARα)モジュレーターであるペマフィブラートが、UCCAOによる網膜機能低下に対し、PPARα/線維芽細胞増殖因子 21（FGF21）系を介して保護的に作用することを見出し論文報告をおこなった。
また、以前実施したドラッグスクリーニングにより見出した新規低酸素誘導因子(Hypoxia-inducible Factor：HIF)阻害剤ハロフジノンを用いて、網膜変性モデルである、マウス網膜光障害(Light-induced retinopathy: LIR)モデルに対する治療的効果を確認し、その分子メカニズムに関して次年度に学会報告を予定している。ドラッグスクリーニングにより得られた魚類由来新規HIF阻害剤に関しては、機能性食品またはサプリメントの市販化に向け、共同研究先である静岡大学と静岡県水産技術研究所とともに、成分の同定や原材料提供メーカーの選定作業が進行しており、現在、原材料提供候補企業から供与された試料のHIF阻害活性の確認実験を行っている。
また、本年度は加齢黄斑変性(Age-related macular degeneration：AMD)における線維性瘢痕形成にHIFが関与すること、また瘢痕形成の主座が網膜色素上皮(RPE)にあることを、マウスレーザー誘発性脈絡膜新生血管(CNV)モデルやRPE細胞株を用いて見出した。さらに、遺伝子改変マウスやヒトCNVの組織学的検討を行い、線維性瘢痕形成において、網膜色素上皮に発現したHIFが関与していることを見出し、次年度に学会報告を予定している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
現在までに、様々な網膜変性モデルマウス、網膜病的血管新生モデルマウスを用いて、多くの難治性網膜疾患の病態形成にHIFが関与している可能性があること、また、HIFの阻害が治療的効果を有している可能性があることを見出し報告している。また、治療的効果の分子機序として炎症やHIF-1α/BNIP3軸の関与、PPARα/FGF21系の関与の可能性を報告している。
一方、網膜変性性疾患において、どのようなメカニズムでHIFの発現が亢進しているのかに関する検証については、進行が遅れている。当初、光受容を行ううえで重要なレチナールの組成変化がHIFの過剰発現を誘導しているとの仮説をもとに研究を行っていた。しかし、レチナール組成変化によるHIF誘導に再現性が得られなかった。そこで、神経変性性疾患におけるHIF発現過剰発現のメカニズム探索を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに様々な疾患モデルマウスを用いて検討してきた、難治性網膜疾患に対するHIF阻害剤の治療的効果に関し、詳細な分子メカニズムまでを解析した結果を論文報告するとともに、前述した網膜変性におけるHIF発現のメカニズムに関する仮説の設定とその検証を行う。
また、魚類由来HIF阻害物質に関しては、引き続き、産業化に向け、成分の同定と原材料提供メーカーの選定を行う。
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