2021 Fiscal Year Annual Research Report
The novel therapeutic strategy via homologus recombination regulator USP26 in head and neck cancer.
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20K18480
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
常松 貴明 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 助教 (70726752)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 頭頸部扁平上皮癌 / 相同組換え / シスプラチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
頭頸部扁平上皮癌はQOLの著しい低下を引き起こす。従って、審美的・機能的損失を軽減する治療法の開発は重要な課題であり、急務である。しかしながら、他の癌で用いられているような有効な分子標的薬はもちろん分子標的となり得る分子の同定も未だ困難な状況である。そこで頭頸部扁平上皮癌の化学療法に用いら れている従来の抗癌剤の作用を増強させることを念頭に、シスプラチンなどの抗癌剤の感受性を決定づける相同組み換え修復機構に着目する。さらに、阻害剤を開発可能な酵素、特に脱ユビキチン化酵素に焦点を絞る。本研究では相同組換えに関与すると考えられる脱ユビキチン化酵素 Ubiquitin Specific Protease 26 (USP26)に着目し、研究計画を実施した。 USP26のsiRNAを用いたノックダウンによって、相同組換え修復効率の減少、シスプラチン感受性の増強を明らかにした。加えて、USP26は相同組換え修復を制御するUSP1に結合することを見出し、USP26の887-894のアミノ酸がUSP1との相互作用に重要であることを明らかにした。さらにUSP26のC末端を欠損させた変異体や脱ユビキチン化酵素活性を欠損させた変異体はタンパク質として不安定であり、その原因はポリユビキチン化によるタンパク質分解が亢進しているためであることを見出した。これらの研究成果より、USP26はUSP1と相互作用することで、相同組換え修復に関わることが示唆された。さらに、USP26がUSP1に結合することで、USP1のタンパク質を安定化させる可能性あるいはUSP1がUSP26のタンパク質を安定化させる可能性が考えられたため、実験を行ったが、いずれのタンパク質も安定化は誘導されなかった。したがって、機能的に相互を制御する可能性が考えられるため、今後それぞれの機能の変化を評価する必要があると考えられた。
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