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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Regulation of memory T cell generation and function by fatty acid metabolism.

Research Project

Project/Area Number 18H05375
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

中山 俊憲  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50237468)

Project Period (FY) 2018-06-29 – 2022-03-31
Keywords免疫記憶 / 脂肪酸代謝 / 記憶T細胞 / ACC1 / 喘息
Outline of Annual Research Achievements

喘息やアトピー性皮膚炎、関節リウマチなどの慢性炎症疾患では、病原性記憶T細胞が同定され、その制御が疾患治療を考える上で重要となってきている。生体内で長期間生存する抗原特異的記憶T細胞は、免疫記憶の司令塔としての役割を担っているが、どのような特徴を示す細胞がいかなるメカニズムで記憶T細胞になり、生体内で長期間生存するのかは未だ不明の点が多い。これまでの研究により、数多くある細胞内代謝経路のうち脂肪酸代謝を抑制することで、より多くの記憶T細胞が形成され免疫記憶が増強することが明らかとなっている。そこで本研究では脂肪酸代謝に焦点をあて、どのような特徴を示す細胞がいかなるメカニズムで記憶T細胞になるか解明する研究を行うことを目的としている。
初年度は、「脂肪酸代謝コントロールによる記憶T細胞形成メカニズムの解明」の研究を中心に行った。
1-1. 記憶T細胞形成における脂肪酸代謝経路の役割解明
記憶T細胞形成における脂肪酸代謝経路の役割をより正確に解析するため、ACC1 Tg、もしくはACC1欠損マウスエフェクターT細胞群とコントロール群を混ぜ合わせ、同一個体のマウスに移入し、どちらの細胞群が優位に生存し、記憶T細胞として維持されるかを検討した。
1-2. ACC1過剰発現もしくは欠損によるT細胞遺伝子発現の網羅的解析
ACC1 Tg、TOFAの添加もしくはACC1欠損により、エフェクターT細胞の遺伝子発現プロファイルがどのように影響を受けるか、RNA-seq法を用いて解析した。ナイーブT細胞、エフェクターT細胞、記憶T細胞における遺伝子発現プロファイルを比較し、記憶T細胞形成において記憶T前駆細胞の特徴となる候補遺伝子の探索を行う。また、代謝動態についてノンターゲットメタボローム解析を用いて検討を行い、転写変動と代謝変化が連動して作用しているか統計的に解析した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

研究の一部が論文発表(以下)された事で、当初の計画以上に進展していると判断した。千葉大学とかずさDNA研究所と共同でプレスリリースも行った。また、本論文の成果は、Nature digestに掲載される予定である。本研究により病原性の記憶T細胞の抑制により「免疫記憶を代謝で制御する」ことが可能になり、病原性記憶T細胞が引き起こす喘息などの慢性炎症疾患の治療法の開発への貢献を真剣に考え始めている。
Endo, Y., Onodera, A., Obata-Ninomiya, K., Koyama-Nasu, R., Asou, H. K., Ito, T., Yamamoto, T., Kanno, T., Nakajima, T., Ishiwata, K., Kanuka, H., Tumes, D. J., and Nakayama, T.: Acc1 determines memory potential of indivisual CD4+ T cells by regulating de novo fatty acid biosynthesis. Nat. Metab. 1(2):261-275 (2019). /10.1038/s42255-018-0025-4

Strategy for Future Research Activity

今後は、計画していた以下の実験を行う予定である。
1.脂肪酸代謝コントロールによる記憶T細胞形成メカニズムの解明のため、1-1. 記憶T細胞形成における脂肪酸代謝経路の解析、および1-2. ACC1過剰発現によるT細胞遺伝子発現の網羅的解析。
2.記憶T細胞への運命決定を制御する遺伝子及び前駆細胞マーカーの同定のため、昨年度に引き続き、2-1. ナイーブ、エフェクター、記憶T細胞を用いたSingle-cell遺伝子発現解析、および、2-2. 記憶T細胞形成をコントロールする因子の同定のための実験を行う。また、2-3. 記憶T前駆細胞を識別する細胞表面マーカーの同定を目指す。
3.ヒト記憶T前駆細胞の同定のため、Single-Cell Real Time PCRシステムを用いて、単一細胞遺伝子発現レベルで末梢血ヒト記憶T前駆細胞の特徴を明らかにする。特異的細胞表面マーカーを用いてヒト記憶T前駆細胞を同定する。RNA-seq解析・メタボロミクス解析・アポトーシス解析を行うことで記憶T前駆細胞としての性質を多方面の解析から検討する。

  • Research Products

    (25 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (12 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 5 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 8 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] National Institutes of Health/Harverd University/La Jolla Institute for Immunology(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      National Institutes of Health/Harverd University/La Jolla Institute for Immunology
  • [Int'l Joint Research] University of South Australia(オーストラリア)

    • Country Name
      AUSTRALIA
    • Counterpart Institution
      University of South Australia
  • [Journal Article] Ezh2 controls development of natural killer T cells that cause spontaneous asthma-like pathology2019

    • Author(s)
      Tumes Damon、Hirahara Kiyoshi、Papadopoulos Magdalene、Shinoda Kenta、Onodera Atsushi、Kumagai Jin、Yip Kwok Ho、Pant Harshita、Kokubo Kota、Masahiro Kiuchi、Aoki Ami、Obata-Ninomiya Kazushige、Tokoyoda Koji、Endo Yusuke、Kimura Motoko Y.、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2019.02.024

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] ACC1 determines memory potential of individual CD4+ T cells by regulating de novo fatty acid biosynthesis2019

    • Author(s)
      Endo Yusuke、Onodera Atsushi、Obata-Ninomiya Kazushige、Koyama-Nasu Ryo、Asou Hikari K.、Ito Toshihiro、Yamamoto Takeshi、Kanno Toshio、Nakajima Takahiro、Ishiwata Kenji、Kanuka Hirotaka、Tumes Damon J.、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      Nature Metabolism

      Volume: 1 Pages: 261~275

    • DOI

      10.1038/s42255-018-0025-4

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] An optimized protocol for the analysis of house dust mite (Dermatophagoides farinae)-induced neutrophil-dominant airway inflammation2019

    • Author(s)
      Wada Tomoko、Hirahara Kiyoshi、Aoki Ami、Morimoto Yuki、Kiuchi Masahiro、Kumagai Jin、Okano Mikiko、Kokubo Kota、Kato Miki、Fukano Chiharu、Ohashi-Doi Katsuyo、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      Journal of Immunological Methods

      Volume: 465 Pages: 53~60

    • DOI

      10.1016/j.jim.2018.12.003

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epigenetic and Transcriptional Regulation in the Induction, Maintenance, Heterogeneity, and Recall-Response of Effector and Memory Th2 Cells.2018

    • Author(s)
      Onodera A, Kokubo K, Nakayama T.
    • Journal Title

      Front Immunol.

      Volume: 9 Pages: 2929

    • DOI

      10.3389/fimmu.2018.02929.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Crucial role of CD69 in anti-tumor immunity through regulating the exhaustion of tumor-infiltrating T cells2018

    • Author(s)
      Mita Yukiyoshi、Kimura Motoko Y、Hayashizaki Koji、Koyama-Nasu Ryo、Ito Toshihiro、Motohashi Shinichiro、Okamoto Yoshitaka、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: 30 Pages: 559~567

    • DOI

      10.1093/intimm/dxy050

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] DUSP10 constrains innate IL-33-mediated cytokine production in ST2hi memory-type pathogenic Th2 cells2018

    • Author(s)
      Yamamoto Takeshi、Endo Yusuke、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Asou Hikari K.、Nakajima Takahiro、Kanno Toshio、Ouchi Yasuo、Uematsu Satoshi、Nishimasu Hiroshi、Nureki Osamu、Tumes Damon J.、Shimojo Naoki、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 9 Pages: 4231

    • DOI

      10.1038/s41467-018-06468-8

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] CXCR6+ST2+ memory T helper 2 cells induced the expression of major basic protein in eosinophils to reduce the fecundity of helminth2018

    • Author(s)
      Obata-Ninomiya Kazushige、Ishiwata Kenji、Nakano Hisanobu、Endo Yusuke、Ichikawa Tomomi、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Okamoto Yoshitaka、Kanuka Hirotaka、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 115 Pages: E9849~E9858

    • DOI

      10.1073/pnas.1714731115

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Maintenance of memory-type pathogenic Th2 cells in the pathophysiology of chronic airway inflammation2018

    • Author(s)
      Hirahara Kiyoshi、Shinoda Kenta、Endo Yusuke、Ichikawa Tomomi、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      Inflammation and Regeneration

      Volume: 38 Pages: 10

    • DOI

      10.1186/s41232-018-0067-8

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The pathogenicity of IL-33 on steroid-resistant eosinophilic inflammation via the activation of memory-type ST2+CD4+ T cells2018

    • Author(s)
      Hirahara Kiyoshi、Mato Naoko、Hagiwara Koichi、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      Journal of Leukocyte Biology

      Volume: 104 Pages: 895~901

    • DOI

      10.1002/JLB.MR1117-456R

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CD69 prevents PLZFhi innate precursors from prematurely exiting the thymus and aborting NKT2 cell differentiation2018

    • Author(s)
      Kimura Motoko Y.、Igi Akemi、Hayashizaki Koji、Mita Yukiyoshi、Shinzawa Miho、Kadakia Tejas、Endo Yukihiro、Ogawa Satomi、Yagi Ryoji、Motohashi Shinichiro、Singer Alfred、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 9 Pages: 3749

    • DOI

      10.1038/s41467-018-06283-1

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Role of CD1d- and MR1-Restricted T Cells in Asthma2018

    • Author(s)
      Iwamura Chiaki、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 9 Pages: 1942

    • DOI

      10.3389/fimmu.2018.01942

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Amphiregulin-Producing Pathogenic Memory T Helper 2 Cells Instruct Eosinophils to Secrete Osteopontin and Facilitate Airway Fibrosis2018

    • Author(s)
      Morimoto Yuki、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Wada Tomoko、Ichikawa Tomomi、Kanno Toshio、Okano Mikiko、Kokubo Kota、Onodera Atsushi、Sakurai Daiju、Okamoto Yoshitaka、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 49 Pages: 134~150.e6

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2018.04.023

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Pathogenic Th2 (Tpath2) Cells in Airway Inflammation: Fibrosis-Inducing Tpath2 Cells.2019

    • Author(s)
      Nakayama, T
    • Organizer
      Origins of Allergic Disease: Microbial, Epithelial and Immune Interactions, Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 病原性Th細胞 講義 ~Total Allergistをめざして~2018

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第5回総合アレルギ-講習会
    • Invited
  • [Presentation] Epigenetics in the induction and maintenance of effector and memory Th2 cells.2018

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第47回日本免疫学会総会・学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 病原性T細胞による慢性気道炎症制御2018

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      骨・免疫・内分泌代謝 Expert Meeting
    • Invited
  • [Presentation] 感染症とアレルギ-疾患の病態制御2018

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第50回日本小児感染症学会総会・学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation: Fibrosis inducing Tpath2 cells.2018

    • Author(s)
      Nakayama, T
    • Organizer
      32nd Symposium of the Collegium Internationale Allergologium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] アレルギ-病態と病原性記憶Th2細胞2018

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第1回日本眼科アレルギ-学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] アレルギ-性気道炎症とiBALT2018

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第39回日本炎症・再生医学会
    • Invited
  • [Presentation] 自然免疫と獲得免疫:アレルギ-性気道炎症の病態制御機構2018

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第39回日本炎症・再生医学会
    • Invited
  • [Presentation] Pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation: Fibrosis inducing Tpath2 cells.2018

    • Author(s)
      Nakayama, T
    • Organizer
      Immunochemistry and Immunobiology Gordon Research Conference
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学ホームページ

    • URL

      http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/member/member_nakayama_more.html

URL: 

Published: 2019-12-27   Modified: 2020-07-30  

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