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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Regulation of memory T cell generation and function by fatty acid metabolism.

Research Project

Project/Area Number 18H05375
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

中山 俊憲  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50237468)

Project Period (FY) 2018-06-29 – 2022-03-31
Keywords免疫記憶 / 脂肪酸代謝 / 記憶T細胞 / ACC1 / 喘息
Outline of Annual Research Achievements

喘息やアトピー性皮膚炎、関節リウマチなどの慢性炎症疾患では、病原性記憶T細胞が同定され、その制御が疾患治療を考える上で重要となってきている。生体内で長期間生存する抗原特異的記憶T細胞は、免疫記憶の司令塔としての役割を担っているが、どのような特徴を示す細胞がいかなるメカニズムで記憶T細胞になり、生体内で長期間生存するのかは未だ不明の点が多い。これまでの研究により、数多くある細胞内代謝経路のうち脂肪酸代謝を抑制することで、より多くの記憶T細胞が形成され免疫記憶が増強することが明らかとなっている。そこで本研究では脂肪酸代謝に焦点をあて、どのような特徴を示す細胞がいかなるメカニズムで記憶T細胞になるか解明する研究を行うことを目的としている。
2019年度も、「脂肪酸代謝コントロールによる記憶T細胞形成メカニズムの解明」の研究を中心に行った。
1-1. 記憶T細胞形成における脂肪酸代謝経路の役割解明
記憶T細胞形成における脂肪酸代謝経路の役割をより正確に解析するため、ACC1 Tg、もしくはACC1欠損マウスエフェクターT細胞群とコントロール群を混ぜ合わせ、同一個体のマウスに移入し、どちらの細胞群が優位に生存し、記憶T細胞として維持されるかを検討し一定の結論が出た。
1-2. ACC1過剰発現もしくは欠損によるT細胞遺伝子発現の網羅的解析
ACC1 Tg、TOFAの添加もしくはACC1欠損により、エフェクターT細胞の遺伝子発現プロファイルがどのように影響を受けるか、RNA-seq法を用いて解析した。ナイーブT細胞、エフェクターT細胞、記憶T細胞における遺伝子発現プロファイルを比較し、記憶T細胞形成において記憶T前駆細胞の特徴となる候補遺伝子の探索を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2018年度に研究の一部が論文発表(以下)された。その成果は、2019年にNature digestに掲載され、多くの研究者から注目されている。本研究により病原性の記憶T細胞の抑制により「免疫記憶を代謝で制御する」ことが可能になり、病原性記憶T細胞が引き起こす喘息などの慢性炎症疾患の治療法の開発への貢献が現実的となっている。その次の研究を計画に沿って進めている。
Endo, Y., Onodera, A., Obata-Ninomiya, K., Koyama-Nasu, R., Asou, H. K., Ito, T., Yamamoto, T., Kanno, T., Nakajima, T., Ishiwata, K., Kanuka, H., Tumes, D. J., and Nakayama, T.: Acc1 determines memory potential of indivisual CD4+ T cells by regulating de novo fatty acid biosynthesis. Nat. Metab. 1(2):261-275 (2019). /10.1038/s42255-018-0025-4

Strategy for Future Research Activity

今後は、計画していた以下の実験を行う予定である。
1.脂肪酸代謝コントロールによる記憶T細胞形成メカニズムの解明のため、引き続き1-1. 記憶T細胞形成における脂肪酸代謝経路の解析、および1-2. ACC1過剰発現によるT細胞遺伝子発現の網羅的解析を行う。
2.記憶T細胞への運命決定を制御する遺伝子及び前駆細胞マーカーの同定のため、昨年度に引き続き、2-1. ナイーブ、エフェクター、記憶T細胞を用いたSingle-cell ATAC-seq解析および、2-2. 記憶T細胞形成をコントロールする因子の同定のための実験を進める。
ヒト記憶T前駆細胞の同定のため、Single-Cell Real Time PCRシステムを用いて、単一細胞遺伝子発現レベルで末梢血ヒト記憶T前駆細胞の特徴を明らかにする。RNA-seq解析・メタボロミクス解析・アポトーシス解析を行うことで記憶T前駆細胞としての性質を多方面の解析から検討する。

  • Research Products

    (29 results)

All 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 6 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 13 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] NIH/La Jolla Institute for Immunology(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      NIH/La Jolla Institute for Immunology
  • [Int'l Joint Research] University of South Australia/SAHMRI(オーストラリア)

    • Country Name
      AUSTRALIA
    • Counterpart Institution
      University of South Australia/SAHMRI
  • [Int'l Joint Research] Johannes Gutenberg University Mainz/DRFZ(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      Johannes Gutenberg University Mainz/DRFZ
  • [Journal Article] 気管支喘息と自然炎症~病原性CD4陽性T細胞を起点とした気管支喘息重症化機構~2020

    • Author(s)
      平原潔、中山俊憲
    • Journal Title

      炎症と免疫

      Volume: 28 Pages: 77~80

  • [Journal Article] CD103hi Treg cells constrain lung fibrosis induced by CD103lo tissue-resident pathogenic CD4 T cells2019

    • Author(s)
      Ichikawa T, Hirahara K, Kokubo K, Kiuchi M, Aoki A, Morimoto Y, Kumagai J, Onodera A, Mato N, Tumes DJ, Goto Y, Hagiwara K, Inagaki Y, Sparwasser T, Tobe K, and Nakayama T.
    • Journal Title

      Nature Immunology

      Volume: 20 Pages: 1469~1480

    • DOI

      10.1038/s41590-019-0494-y

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Induction and regulation of mucosal memory T cell response.2019

    • Author(s)
      Hirahara K, Nakayama T.
    • Journal Title

      Semin Immunopathol.

      Volume: 41 Pages: 339~348

    • DOI

      10.1007/s00281-019-00735-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (second edition)2019

    • Author(s)
      Cossarizza A, 266 others, Nakayama T, and 168 others.
    • Journal Title

      European Journal of Immunology

      Volume: 49 Pages: 1457~1973

    • DOI

      10.1002/eji.201970107

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Ezh2 controls development of natural killer T cells, which cause spontaneous asthma-like pathology2019

    • Author(s)
      Tumes D, Hirahara K, Papadopoulos M, Shinoda K, Onodera A, Kumagai J, Yip KH, Pant H, Kokubo K, Kiuchi M, Aoki A, Obata-Ninomiya K, Tokoyoda K, Endo Y, Kimura MY, Nakayama T.
    • Journal Title

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      Volume: 144 Pages: 549~560.e10

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2019.02.024

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The immunopathology of lung fibrosis: amphiregulin-producing pathogenic memory T helper-2 cells control the airway fibrotic responses by inducing eosinophils to secrete osteopontin2019

    • Author(s)
      Hirahara K, Aoki A, Morimoto Y, Kiuchi M, Okano M, Nakayama T.
    • Journal Title

      Semin Immunopathol.

      Volume: 41 Pages: 339~348

    • DOI

      10.1007/s00281-019-00735-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A new therapeutic target: the CD69-Myl9 system in immune responses2019

    • Author(s)
      Kimura MY, Koyama-Nasu R, Yagi R, Nakayama T.
    • Journal Title

      Seminars in Immunopathology

      Volume: 41 Pages: 349~358

    • DOI

      10.1007/s00281-019-00734-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 【サイトカインのすべて】免疫病とサイトカイン 各種サイトカインで誘導される2型免疫応答による組織線維化のしくみ2019

    • Author(s)
      平原 潔、中山 俊憲
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 271 Pages: 486~490

  • [Journal Article] 【アレルギーの分子細胞機構】エフェクター、メモリーTh2細胞の誘導と維持のエピジェネティクス2019

    • Author(s)
      小久保 幸太、小野寺 淳、中山 俊憲
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科

      Volume: 72 Pages: 117~121

  • [Journal Article] 【新時代が始まった-アレルギー疾患研究 疾患多様性を理解し病態の層別化に基づく治療を実現する】(第1章)アレルギーのメカニズム研究 免疫細胞とサイトカインなど アレルギー性気道炎症の病態形成におけるPathogenic Th2細胞の多様な役割2019

    • Author(s)
      青木 亜美、平原 潔、中山 俊憲
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 37 Pages: 1561~1566

  • [Journal Article] 専門医のためのアレルギー学講座 免疫学における基礎と新たな展開 病原性Th細胞2019

    • Author(s)
      森本 侑樹、平原 潔、中山 俊憲
    • Journal Title

      アレルギー

      Volume: 68 Pages: 138~143

  • [Presentation] 病原性Th2細胞によるアレルギー性気道炎症の病態形成と制御2020

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第3回日本アレルギー学会関東地方会
    • Invited
  • [Presentation] Th2細胞とアレルギー2020

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第6回アレルギー講習会
    • Invited
  • [Presentation] Memory-type pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation2019

    • Author(s)
      Nakayama T
    • Organizer
      48th Annual Scientific Meeting of The Australian and New Zealand Society for Immunology
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 病原性Th2細胞による喘息の発症と線維化の最新知見2019

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第15回山梨アレルギー研究会
    • Invited
  • [Presentation] 病原性Th2細胞によるアレルギー性炎症発症とその制御2019

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第2回日本眼科アレルギ-学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 病原性Th2細胞によるアレルギー性炎症誘導とその制御2019

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第17回高知眼炎症研究会
    • Invited
  • [Presentation] Pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation: Fibrosis inducing Tpath2 cells2019

    • Author(s)
      Nakayama T
    • Organizer
      6th Pediatric Allergy and Asthma Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Pathogenic tissue resident CD4 T cells in lung fibrosis2019

    • Author(s)
      Nakayama T
    • Organizer
      9th International Conference on Autoimmunity
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 記憶型病原性Th2細胞によるアレルギー性気道炎症制御2019

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      アレルギー・好酸球研究会2019
    • Invited
  • [Presentation] 病原性記憶Th細胞による難治性炎症疾患の病態制御2019

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第31回日本神経免疫学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] IL-25, 33, TSLP2019

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第39回六甲カンファレンス
    • Invited
  • [Presentation] 病原性Th2細胞による慢性炎症制御2019

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第43回日本小児皮膚科学会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] 記憶型病原性Th2細胞によるアレルギ-性気道炎症の発症と線維化誘導2019

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      第40回日本炎症・再生医学会
    • Invited
  • [Presentation] 病原性Th2細胞による喘息の発症と線維化の最新知見2019

    • Author(s)
      中山俊憲
    • Organizer
      Asthma Seminar for emerging talents
    • Invited
  • [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学

    • URL

      https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/index.html

URL: 

Published: 2021-01-27  

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