2019 Fiscal Year Annual Research Report
スフィンゴ脂質代謝変化を伴う精神疾患病態メカニズムの分子基盤の解明
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18H05382
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
吉川 武男 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30249958)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江崎 加代子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (20744874)
大西 哲生 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 副チームリーダー (80373281)
豊島 学 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (90582750)
島本 知英 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (90755117)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | 精神疾患 / 統合失調症 / スフィンゴ脂質 / 死後脳 / 脳梁 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年複数の臨床研究よりスフィンゴ脂質が疾患病理に関連する因子の一つとして報告されている。我々はスフィンゴ脂質が病態に果たす役割に着目し、精神疾患患者の死後脳を用いて病態と脂質代謝の関連について研究している。これまでの研究で、我々は統合失調症患者の脳梁（白質）において一部スフィンゴ脂質の含量が低下し、一方でスフィンゴ脂質の分解酵素および受容体の遺伝子発現が上昇していることを明らかにした。これらのことから、どちらか一方が病態と関連しており、もう一方は代償反応であることが考えられた。本年度はこれらの研究成果をまとめた論文を投稿し、国際誌Schizophrenia Bulletinにおいて受理された。
また、マウスにスフィンゴ脂質受容体のアゴニストと機能的アンタゴニスト（持続的なアゴニスト作用により受容体の内在化および分解を招き、結果としてアンタゴニスト作用を示すもの）を投与し、行動に与える影響を解析した。その結果、メタンフェタミン連続投与行動感作試験において、アゴニストの投与により有意に行動感作が抑制され、機能的アンタゴニストの投与では抑制が起こらないことが明らかになった。また、マウスへのアゴニストの投与はNMDA受容体阻害薬MK801によって誘導される過活動も有意に抑制した。これらのことからスフィンゴ脂質含量の低下が病態と関連し、受容体の発現上昇は代償反応である可能性が示唆された。また、我々が着目しているスフィンゴ脂質受容体はGタンパク質共役受容体であり、その下流としてGタンパク質依存的シグナル経路とアレスチン依存的シグナル経路が知られている。実験に用いたアゴニストはGタンパク質依存的経路、機能的アンタゴニストはアレスチン依存的経路を、より活発に活性化することから、スフィンゴ脂質受容体アゴニスト投与による行動変化にGタンパク質依存的シグナル経路が関与する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度はスフィンゴ脂質受容体を介したシグナル経路が統合失調症の病態に関与する可能性を検討するため、受容体のアゴニストおよび機能的アンタゴニストをマウスに投与し、精神疾患様行動異常への影響を解析した。また、スフィンゴ脂質受容体の下流シグナルに着目し、マウスに投与した2種類の外因性リガンドの下流シグナルの違いを明らかにした。
本年度は論文執筆および査読者コメントに対応するための実験を優先したことから、研究計画に少し遅れを生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、スフィンゴ脂質受容体のアゴニストや機能的アンタゴニストだけではなく、純粋なアンタゴニストについても行動に与える影響を検討する。また、精神疾患様行動異常におけるアゴニスト投与の効果をさらに検討するため、精神疾患モデルマウスを用いてY迷路試験やプレパルス抑制試験などを行う。
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[Journal Article] Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology2019
Author(s)
Ide M,Ohnishi T,Toyoshima M,Balan S,Maekawa M,Shimamoto‐Mitsuyama C,Iwayama Y,Ohba H,Watanabe A,Hisano Y,Hara T,Morikawa M,Hashimoto K,Nozaki Y,Toyota T,Wada Y,Kato T,Nishi A,Fujisawa S,Okano H,Itokawa M,Hirokawa N,Kunii Y,Kakita A,Yabe H,Iwamoto K,Meno K,Katagiri T,Dean B,Uchida K,Kimura H,Yoshikawa T,他5人
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Journal Title
EMBO Molecular Medicine
Volume: 11
Pages: e10695
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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