Study on pathophysiological mechanism of schizophrenia with altered sphingolipid metabolism

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K20388
• Project/Area Number (Other): 18H05382 (2018-2019)
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2020); Single-year Grants (2018-2019)
• Review Section: Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: Yoshikawa Takeo 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30249958)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 江崎 加代子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (20744874) ; 大西 哲生 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 副チームリーダー (80373281) ; 豊島 学 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (90582750) ; 島本 知英 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (90755117)
• Project Period (FY): 2018-06-29 – 2021-03-31
• Keywords: 統合失調症 / 脂質生化学 / スフィンゴ脂質 / リン脂質

Outline of Final Research Achievements

Detailed mechanisms of schizophrenia pathophysiology still remain unknown. To investigate the role of sphingolipids in schizophrenia, we analyzed sphingolipids of postmortem brains from schizophrenia patients. Our mass spectrometry-based lipidomics approach detected a decrease in sphingosine-1-phosphate (S1P) content in the corpus callosum of schizophrenia samples. The S1P content was not affected by confounding factors including drugs. In addition, the expressions of genes for sphingolipid metabolic enzymes and sphingolipid receptors were significantly increased in schizophrenia. From these findings, it is suggested that dysregulation of S1P-signaling pathway may underlie schizophrenia pathophysiology. In addition, an injection of S1P-receptor ligand X suppressed behavioral abnormality of pharmacological animal model of schizophrenia. These results raise the possibility that S1P-receptor ligands can be a novel therapeutic candidate for schizophrenia.

Free Research Field

分子精神科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今回の研究から、シグナル分子として重要なS1Pが統合失調症患者の脳で低下している可能性が初めて明らかになった。S1Pは様々な生理活性を持つことが知られており、これまでにS1Pシグナルに対する多くの化合物が合成されている。そのうちいくつかは多発性硬化症などの治療薬として使われ、未承認の化合物の多くも臨床治験の段階に入っている。統合失調症に対する治療薬は、神経伝達物質の受容体に作用する化合物以外にはほとんどないのが現状だが、今回の結果から、S1Pシグナルに作用する化合物が統合失調症の新たな治療薬として有望であることが示唆された。