2022 Fiscal Year Research-status Report
多層オミックスとiPS技術,霊長類モデルを駆使した加齢性難聴への挑戦
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20K20409
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
藤岡 正人 北里大学, 医学部, 教授 (70398626)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小川 郁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 名誉教授 (00169179)
新井 康通 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20255467)
細谷 誠 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30645445)
野口 勝 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (50626760)
佐々木 貴史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70306843)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 加齢性難聴 / GWAS / omics研究 / imflammaging / ヒトiPS細胞 / コモンマーモセット |
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| Outline of Annual Research Achievements |
超高齢化社会を迎えて久しい本邦にとって重要な課題である加齢性難聴の病態理解と治療標的を同定すべく、本研究では(1)超高齢者の聴力を規定する一塩基多型(SNP)の探索同定と(2)小型霊長類コモンマーモセットでの遺伝子発現解析により病態に関与する候補遺伝子を絞り込み、(3)マウスモデルやヒトiPS技術でこれらの遺伝子の内耳細胞における役割やSNPが与える影響の機能評価を行うことで、内耳細胞の加齢性変化に影響を与える体質・遺伝子の同定と分子メカニズムの解明を目指す。
研究実績概要： (1)(2)聴力検査を施行しデータ解析が可能であった400名超の健康長寿者の全ゲノム解析GWASを最新のimputation法を併用して行い、複数の聴力関連SNP候補を見出し、マーモセット内耳での研究で絞り込んだのち、GWASカタログを用いて再現性を確認した。このようにしてられた候補SNPからのinformaticsにより、高齢者の聴力と相関を示すpathwayとしてinflammagingの関与が示唆された。得られた候補SNPの近傍に既報の難聴遺伝子が存在するものについては、当該難聴患者から疾患iPS細胞を樹立した。(3)遺伝子改変マウスによる候補遺伝子のin vivoでの加齢性難聴の評価をすべく、C57BL6マウスの若年発症型進行性難聴の原因SNPを修復したマウスを導入し、基礎データとしてその聴力の加齢性変化を検討した。さらに、上述の遺伝性難聴についてモデルマウスの作成を開始した。
なお、令和2年度はコロナ禍における施設方針により、令和3年度は学内の施設工事により、マウス研究のほぼ全てと、全てのiPS細胞研究が停止し、令和4年2月に研究代表者の異動により、iPS細胞やマウスを含めた全ての研究リソースの引越したため、研究は大幅に遅れている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
令和2年度は新型コロナ感染症パンデミックにおける研究施設の感染症対策の基本方針により、マウス研究室の立ち入り禁止を含む研究停止と、全てのiPS細胞を 用いた研究とが停止した。川崎コホート研究の追跡調査も延期となった。 令和3年度は動物飼育施設が老朽化のために全面リニューアルすることとなり、全てのマウス系統を一度クローズすることとなった。他の母集団を用いた、ゲノム解析結果の再現性の検討(replication study)については、共同研究予定だった国外施設のロックダウンにより進捗が止まっていた（来年度、国内の共同研究で開始予定）。令和4年2月には、研究代表者が北里大学に赴任することとなり、樹立したすべてのiPS細胞を含めた研究リソースの引越を行った。これらの不可避かつ複合的な外的要因のために、研究進捗は遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
他の母集団を用いた、ゲノム解析結果の再現性の検討(replication study)については、共同研究予定だった国外施設のロックダウンにより進捗が止まっていたが、国内での共同研究で再開する。得られたSNP候補の病態生理への関与についてを、疾患特異的iPS細胞研究と、マウスモデルを用いて検討していく。
高齢者GWAS研究から示唆された「難聴とinflammaging」は今後の一つの研究領域を切り拓く可能性を秘めた新規軸と考えるられ、観察研究から得られたこの研究コンセプトを検証する介入研究（in vitroヒト細胞研究とin vivo齧歯類研究）を立案し遂行することで、丁寧に仮説検証のプロセスを詰めていきたい。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍の影響と、研究代表者の異動のために研究が遅れている。そのまま後ろに倒す形で使用予定である。
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Research Products
(31 results)
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[Journal Article] 同一家族の同胞間におけるGJB2変異難聴の聴力レベル差について2022
Author(s)
藤岡 正人, 細谷 誠, 奈良 利光, 守本 倫子, 阪本 浩一, 大津 雅秀, 仲野 敦子, 有本 友季子, 増田 佐和子, 杉内 智子, 益田 慎, 森田 訓子, 小川 郁, 加我 君孝, 松永 達雄
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Journal Title
日本耳鼻咽喉科頭頸部外科学会会報
Volume: 125
Pages: 1037-1038
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