2020 Fiscal Year Research-status Report
Microexon splicing code for higher order brain functioning in human
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20K21444
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
吉田 知之 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田端 俊英 富山大学, 学術研究部工学系, 教授 (80303270)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| Keywords | マイクロエクソン / スプライシング / 神経回路網形成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では哺乳類の神経細胞において選択的に利用されるマイクロエクソンのスプライシング調節機構の獲得がヒト固有の脳機能の進化をもたらした可能性を実験的に検証することを目的としている。まず、マウスとヒトの間のマイクロエクソン選択機構の差異に関して、神経細胞接着因子Ptprd遺伝子をモデルに解析を進めた。Ptprd遺伝子（ヒトではPTPRD遺伝子）はシナプス前部に発現するシナプスオーガナイザーをコードしており、３つのマイクロエクソンに由来するマイクロエクソンペプチドの取捨選択の組み合わせによって、誘導するシナプスの種類と数が調節されることをこれまでに明らかにしてきた。そこで、Ptprd遺伝子の３つのマイクロエクソンの選択パターンの発達に伴う変化をマウス神経細胞とヒト神経細胞のそれぞれにおいて調べた。その結果、マウスPtprd遺伝子の各マイクロエクソンの選択パターンには個体差は少なく、発達期脳内に於いて時空間的に決まった選択調節をうけることが示唆された。一方、ヒトiPS細胞由来神経細胞においても同様に発達時期に応じて、固有のPTPRD遺伝子のマイクロエクソンの選択パターンを示すことが明らかになった。また、マウス神経細胞とヒト神経細胞の間でマイクロエクソン選択のパターンに差異のあることが示唆された。さらに、マウスPtprd遺伝子のマイクロエクソン選択調節領域にヒトPTPRD遺伝子の対応領域をゲノム編集技術を用いてスワップすることによってヒト型マイクロエクソン選択プログラムを持つノックインマウス系統の作製に着手した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウス神経細胞およびヒトiPS細胞由来神経細胞において標的遺伝子のマイクロエクソンの選択パターンの違いを見出している。また、マイクロエクソンのスプライシング調節プログラムをヒト型に変換したマウスを作出するためのターゲティングベクターが完成し、マウス受精卵のゲノム編集による系統作製作業に既に着手しており、当初の予定通りの進捗状況と言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
マイクロエクソン選択プログラムをヒト型に改変したモデルマウスの系統樹立をすすめる。
その後、社会性試験と認知機能試験を行い、マイクロエクソン選択プログラムのヒト化がマウスの高次脳機能に与える影響を評価する。また、樹立した系統の脳内の解剖学的解析（コネクトーム解析等）と神経機能解析（光遺伝学等による回路の活性化と不活化）によって、実際の行動変容を引き起こす神経回路基盤を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
為替レートの変動により国際誌への論文掲載費が当初予定額より低くなったため。
次年度のマウス飼育施設利用費に充当する予定である。
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[Journal Article] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice2021
Author(s)
T Yoshida, A Yamagata, A Imai, J Kim, H Izumi, S Nakashima, T Shiroshima, A Maeda, S Iwasawa-Okamoto, K Azechi, F Osaka, T Saitoh, K Maenaka, T Shimada, Y Fukata, M Fukata, J Matsumoto, H Nishijo, K Takao, S Tanaka, S Okabe, K Tabuchi, T Uemura, M Mishina, H Mori, S Fukai
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 1848
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia2020
Author(s)
Kanako Ishizuka, Tomoyuki Yoshida, Takeshi Kawabata, Ayako Imai, Hisashi Mori, Hiroki Kimura, Toshiya Inada, Yuko Okahisa, Jun Egawa, Masahide Usami, Itaru Kushima, Mako Morikawa, Takashi Okada, Masashi Ikeda, Aleksic Branko, Daisuke Mori, Toshiyuki Someya, Nakao Iwata, Norio Ozaki
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Journal Title
Journal of Neurodevelopmental Disorders
Volume: 12
Pages: 25
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Characteristics of internalization of NMDA-type GluRs with antibodies to GluN1 and GluN2B2020
Author(s)
Yukitoshi Takahashi, Shigeko Nishimura, Emiko Takao, Risa Kasai, Kaoru Enokida, Kuniko Ida, Masataka Fukuoka, Takayoshi Koike, Hiroo Omatsu, Tokito Yamaguchi, Shiho Takano, Tomoyuki Yoshida, Hisashi Mori
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Journal Title
Journal of Neuroimmunology
Volume: 349
Pages: 577427
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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