2022 Fiscal Year Final Research Report
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of human recombinant aminopeptidases in model animals for hypertensive disorders of pregnancy
Project/Area Number |
20K21475
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Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
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Research Institution | Kanazawa University |
Principal Investigator |
Kato Yukio 金沢大学, 薬学系, 教授 (30251440)
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Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2023-03-31
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Keywords | 妊娠高血圧症候群 / 遺伝子組換えタンパク質 / アミノペプチダーゼ / アンジオテンシン / 薬物動態 / 降圧薬 / 動物モデル / 質量分析装置 |
Outline of Final Research Achievements |
Patients with hypertensive disorders of pregnancy exhibit lower plasma concentration of aminopeptidase A (APA) activity which hydrolyzes the hypertensive peptide angiotensin II (Ang II). Therefore, recombinant protein for APA may rescue the hypertension in those patients with limited distribution to fetus due to its high molecular size. The purpose of the present study was to generate recombinant protein for human APA to elucidate its pharmacokinetics and pharmacological activity. A gene encoding the extracellular domain of human APA was transfected in mammalian cells, and the recombinant protein was purified from the culture medium by affinity chromatography. Purified rhAPA hydrolyzed Ang II to produce Ang III, demonstrating the production of an enzymatically active recombinant APA protein. The rhAPA was then fused to the Fc protein via different linker sequences, and the obtained fusion proteins exhibited improved enzymatic activity and pharmacokinetic properties of APA in mice.
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Free Research Field |
薬物動態学
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
妊娠時には多くの高血圧治療薬が禁忌であるため、妊娠高血圧症候群に対する治療薬は極めて限られる。低分子薬は胎盤を通過する可能性があるため胎児に対する影響の可能性を排除できない。一方、遺伝子組換えタンパク質であれば分子サイズが大きく胎盤透過性は低いと予想されるため、安全性の高いモダリティとして妊娠高血圧症候群の降圧治療に応用できる可能性があり、社会的意義は大きい。本研究においては、リンカー配列を介してFcタンパク質と融合させることでAPAの酵素活性と体内動態特性が改善されることが示された。本研究は生体内に存在する酵素を遺伝子組換えタンパク質として応用する上で有益な方策を示した点で学術的意義がある。
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