2021 Fiscal Year Annual Research Report
活性酸素産生酵素Noxによる活性硫黄代謝リモデリング：活性硫黄リモデレースの発見
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20K21496
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
住本 英樹 九州大学, 医学研究院, 教授 (30179303)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| Keywords | NADPH oxidase (Nox) / Dual oxidase (Duox) / 活性硫黄分子 / グルタチオントリスルフィド / 統合硫黄メタボローム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、生体内の主要な活性酸素産生酵素として知られているNADPH oxidase (Nox) による全く新規の硫黄代謝制御機構を解明し、その生理機能を明らかにすることを目的としている。Noxファミリー分子は、ヒトでは5種類のNox (Nox1～5) と2種類のDuox (dual oxidase 1, 2)が存在する。ヒト野生型Nox4をHEK293T細胞に強制発現させて、我々が独自に開発した硫黄メタボローム解析により活性硫黄分子・パースルフィドなどのすべての硫黄代謝物を解析した結果、Nox4は、グルタチオントリスルフィド(GSSSG)をNADPH依存的に還元後再酸化して、各種還元型パースルフィドを生成するという驚くべき事実が判明した。この様な顕著なパースルフィド産生活性は、Nox4活性欠損変異体(P437H変異-NADPH結合性欠損)発現細胞においては認められなかった。特筆すべきは、通常酸素濃度(溶存酸素存在下)で起こる反応であり、分子状酸素よりも活性硫黄分子の方が親和性の高い優れた基質であることを示唆している。さらに、硫黄の還元反応に加えて、Noxの酸化力により硫黄の伸長反応(カテネーション)をもたらして、硫黄原子がさらに複数付加した還元型ポリスルフィド(RSSnH, n>1)を過剰に生成することが明らかになった。他のNoxファミリー分子について同様に解析したところ、Nox2およびDuox1, Duox2強制発現系についても、GSSSG処置により各種還元型パースルフィドの増加が示された。これまで、活性酸素がさまざまな細菌やウイルス感染症の病態形成に重要な役割を果たすことが示されてきたが、Noxにより産生される活性硫黄分子が、活性酸素による生理機能として誤認されてきた様々な生命現象に直接関わる真の代謝分子であることが示唆された。
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[Journal Article] Subtilase cytotoxin from Shiga-toxigenic Escherichia coli impairs the inflammasome and exacerbates enteropathogenic bacterial infection.2022
Author(s)
Tsutsuki Hiroyasu, Zhang Tianli, Yahiro Kinnosuke, Ono Katsuhiko, Fujiwara Yukio, Iyoda Sunao, Wei Fan-Yan, Monde Kazuaki, Seto Kazuko, Ohnishi Makoto, Oshiumi Hiroyuki, Akaike Takaaki, Sawa Tomohiro.
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Journal Title
iScience
Volume: 25
Pages: 104050
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Redox-dependent internalization of the purinergic P2Y6 receptor limits colitis progression.2022
Author(s)
Nishiyama Kazuhiro, Nishimura Akiyuki, Shimoda Kakeru, Tanaka Tomohiro, Kato Yuri, Shibata Takahiro, Tanaka Hiroshi, Kurose Hitoshi, Azuma Yasu-Taka, Ihara Hideshi, Kumagai Yoshito, Akaike Takaaki, Eaton Philip, Uchida Koji, Nishida Motohiro.
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Journal Title
Science Signaling
Volume: 15
Pages: eabj0644
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Virucidal effect of monogalactosyl diacylglyceride from a green microalga, Coccomyxa sp. KJ, against clinical isolates of SARS-CoV-2 as assessed by a plaque assay.2021
Author(s)
Hayashi Kyoko, Asai Satomi, Umezawa Kazuo, Kakizoe Hidehumi, Miyachi Hayato, Morita Masanobu, Akaike Takaaki, Kuno Hitoshi, Komatsu Satoko, Watanabe Takumi, Kawahara Toshio.
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Journal Title
Journal of Clinical Laboratory Analysis
Volume: 36
Pages: e24146
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] GRIM-19 is a target of mycobacterial Zn2+ metalloprotease 1 and indispensable for NLRP3 inflammasome activation.2021
Author(s)
Kurane Tomomi, Matsunaga Tetsuro, Ida Tomoaki, Sawada Kazuko, Nishimura Akira, Fukui Masayuki, Umemura Masayuki, Nakayama Masaaki, Ohara Naoya, Matsumoto Sohkichi, Akaike Takaaki, Matsuzaki Goro, Takaesu Giichi.
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Journal Title
The FASEB Journal
Volume: 36
Pages: e22096
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Reprogrammed transsulfuration promotes basal-like breast tumor progression via realigning cellular cysteine persulfidation.2021
Author(s)
Erdelyi Katalin, Ditroi Tamas, Johansson Henrik J., Czikora Agnes, Balog Noemi, Silwal-Pandit Laxmi, Ida Tomoaki, Olasz Judit, Hajdu Dorottya, Matrai Zoltan, Csuka Orsolya, Uchida Koji, Tovari Jozsef, Engebraten Olav, Akaike Takaaki, Borresen Dale Anne-Lise, Kasler Miklos, Lehtio Janne, Nagy Peter.
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
Volume: 118
Pages: e2100050118
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Methods in sulfide and persulfide research.2021
Author(s)
Takata Tsuyoshi, Jung Minkyung, Matsunaga Tetsuro, Ida Tomoaki, Morita Masanobu, Motohashi Hozumi, Shen Xinggui, Kevil Christopher G., Fukuto Jon M., Akaike Takaaki.
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Journal Title
Nitric Oxide
Volume: 116
Pages: 47～64
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury.2021
Author(s)
Marutani E, Morita M, Hirai S, Kai S, Grange RMH, Miyazaki Y, Nagashima F, Traeger L, Magliocca A, Ida T, Matsunaga T, Batten A, Li R, Tanaka T, Ikeda T, Nakagawa A, Atochin DN, Ihara H, Olenchock BA, Shen X, Nishida M, Hanaoka K, Kevil CG, Xian M, Bloch DB, Akaike T, Hindle AG, Motohashi H, Ichinose F, et al.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 3108
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Comment on “Evidence that the ProPerDP method is inadequate for protein persulfidation detection due to lack of specificity”.2021
Author(s)
Doka Eva, Arner Elias SJ, Schmidt Edward E, Dick Tobias P, Vliet Albert van der, Yang Jing, Szatmari Reka, Ditroi Tamas, Wallace John L, Cirino Giuseppe , Olson Kenneth, Motohashi Hozumi, Fukuto Jon M, Pluth Michael D, Feelisch Martin, Akaike Takaaki, Wink David A, Ignarro Louis J, Nagy Peter.
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Journal Title
Science Advances
Volume: 7
Pages: eabe7006
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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