Does GPI-anchored modification promote the pathogenicity and transmissibility of alpha-synucleinopathies?

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K21579
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: Atarashi Ryuichiro 宮崎大学, 医学部, 教授 (90452846)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今村 守一 宮崎大学, 医学部, 准教授 (10391442)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2024-03-31
• Keywords: αシヌクレイン / プリオンタンパク / GPIアンカー / 融合タンパク質

Outline of Final Research Achievements

The aim of this study was to add the C-terminal sequence of GPI-anchor and prion protein (PrP) to α-synuclein (Asyn), a pathogenic protein of Lewy body disease, and to analyze its effect on aggregation patterns and transmission to better understand its mechanism. Transient transfection of the expression vector into cultured cells resulted in expression of GPI(+)Asyn, but permanent expression cells could not be obtained. Later analysis revealed that GPI(+)Asyn promotes degradation in the proteasome. The Asyn-PrP(100-231) fusion recombinant protein was used as a substrate for the RT-QuIC method and was found to have a high conversion efficiency.

Free Research Field

微生物学、神経変性疾患

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

プリオン病以外のタンパク質異常凝集性神経変性疾患（アルツハイマー病、レビー小体病等）の伝達性や病原性はプリオン病と比較すると相対的に低く、そのメカニズムに質的な違いがあることが想定される。本研究により、PrPの翻訳後修飾の一種であるGPIアンカーをAsynに人工的に付加した影響と、Asyn-PrP(100－231)融合リコンビナントタンパクを用いた異常凝集タンパク質試験管内増幅法であるRT-QuIC法によってアミロイド形成に関わる病原タンパク質は主に、N末側にあることが判明するなどの研究成果が得られた。これらにより病原タンパク質凝集体の伝達性機構の共通性と特異性についての理解がより深まった。