2020 Fiscal Year Research-status Report
Determination of physiological significance of cholesterol synthesis system in brain formation and its application to pathological conditions
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20K21611
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 嘉 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| Keywords | コレステロール / 脳形成 / 神経分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳形成におけるコレステロール合成系の生理意義の確定と病態への理解のために、HMGCoA還元酵素遺伝子flox マウスに、ネスチンプロモーター-Creを交配し脳特異的HMGCoA還元酵素欠損マウスを作成した。出生後乳児はまもなく死亡するが、延髄や脳幹を覗き大脳皮質や小脳の形成不全を伴いほぼ脳欠損していた。BBBの形成時期に一致した欠損でHMGCoA還元酵素欠損による脳内の内因性コレステロール合成が脳形成に重要であることが示唆された。欠損が明確になる胎生15日の脳細胞のprimary cultureで細胞の増殖停止や神経分化の停止が認められメバロン酸やコレステロール、LDLコレステロールを付加で回復が観察された。
ついでシナプシンプロモーター-Cre、GFPプロモーターマウスを使用して、それぞれニューロン特異的、アストロサイト特異的欠損マウスを作成して、コレステロールの由来の細胞がニューロンかアストロサイトかを特定中である。ニューロン特異的欠損マウスも生後死亡するが、脳の無形成は認めなかった。ニューロン特異的欠損マウス由来の脳primary cultureでは増殖停止や神経分化の停止などは認められなかった。アストロサイト特異的KO マウスは作成中で本年度完成解析予定である。
現時点少なくとも脳形成において、内因性のコレステロールが必要で、それもニューロン由来のコレステロールは代償可能であることが示唆された。ニューロンの栄養がアストロサイトに支持されている古くからの知見に合致している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
進捗は、脳特異的、ニューロン特異的、アストロサイト特異的HMGCoA還元酵素欠損マウスの作成が重要であるが概ね順調である。しかし、時期特異的欠損マウスを作成も試みるためにER-Creで妊娠マウスにタモキシフェン投与による調節を試みたが胎児死亡率が高く目的が達成されなかった。Primary cultureでのHMGCoA還元酵素欠損による神経細胞の異常は脳欠損を説明し、コレステロールによるレスキューが認められ脳形成におけるコレステロール合成系の重要性の仮説は検証された。
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| Strategy for Future Research Activity |
Primary cultureでの神経細胞の異常が、増殖停止か、細胞死か、神経分化異常かを特定し、分子メカニズムを解明する。本年度解析が可能になるアストロサイト特異的KO マウスの脳形成を評価して、脳形成に重要なのがニューロン由来かアストロサイト由来のコレステロールを決定し、論文化の予定である。
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| Causes of Carryover |
次年度検査、消耗品を多く使用する実験計画があったため翌年度検査消耗品予算とした。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Hepatocellular carcinoma development in diabetic patients: a nationwide survey in Japan2021
Author(s)
Tateishi R, Matsumura T, Okanoue T, Shima T, Uchino K, Fujiwara N, Senokuchi T, Kon K, Sasako T, Taniai M, Kawaguchi T, Inoue H, Watada H, Kubota N, Shimano H, Kaneko S, Hashimoto E, Watanabe S, Shiota G, Ueki K, Kashiwabara K, Matsuyama Y, Tanaka H, Kasuga M, Araki E, Koike K; LUCID study investigators.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology
Volume: 56
Pages: 261～273
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Long-term safety and efficacy of alogliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes: a 3-year prospective, controlled, observational study (J-BRAND Registry)2021
Author(s)
Ueki K, Tanizawa Y, Nakamura J, Yamada Y, Inagaki N, Watada H, Shimomura I, Nishimura R, Miyoshi H, Abiko A, Katagiri H, Hayashi M, Shimada A, Naruse K, Fujimoto S, Fujiwara M, Shikata K, Okada Y, Araki E, Yamazaki T, Kadowaki T; J-BRAND Registry Group.
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Journal Title
BMJ Open Diabetes Research & Care
Volume: 9
Pages: e001787～e001787
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Guidelines on the Clinical Evaluation of Medicinal Products for Treatment of Dyslipidemia2020
Author(s)
Yamashita S, Masuda D, Akishita M, Arai H, Asada Y, Dobashi K, Egashira K, Harada-Shiba M, Hirata K, Ishibashi S, Kajinami K, Kinoshita M, Kozaki K, Kuzuya M, Ogura M, Okamura T, Sato K, Shimano H, Tsukamoto K, Yokode M, Yokote K, Yoshida M.
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Journal Title
Journal of Atherosclerosis and Thrombosis
Volume: 27
Pages: 1246～1254
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatocyte ELOVL Fatty Acid Elongase 6 Determines Ceramide Acyl‐Chain Length and Hepatic Insulin Sensitivity in Mice2020
Author(s)
Matsuzaka T, Kuba M, Koyasu S, Yamamoto Y, Motomura K, Arulmozhiraja S, Ohno H, Sharma R, Shimura T, Okajima Y, Han SI, Aita Y, Mizunoe Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Takeuchi Y, Yahagi N, Miyamoto T, Sekiya M, Nakagawa Y, Ema M, Takahashi S, Tokiwa H, Shimano H.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 71
Pages: 1609～1625
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓ではC18-ceramideが減少することによりインスリン感受性が亢進する2020
Author(s)
松坂 賢, 久芳 素子, 小安 さおり, 本村 香織, 大野 博, Rahul Sharma, 武内 謙憲, 矢作 直也, 宮本 崇史, 関谷 元博, 中川 嘉, 島野 仁
Organizer
第63回日本糖尿病学会年次学術集会
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[Presentation] 生体イメージングで迫る糖・脂質代謝に重要なKLF15遺伝子発現制御機構の解明2020
Author(s)
武内 謙憲, 矢作 直也, 會田 雄一, 村山 友樹, Saber Zahra Mehrazad, 何 敏煕, 呼延 宜人, 升田 紫, 泉田 欣彦, 島野 仁, 筑波大学医学医療系ニュートリゲノミクス・リサーチグループ
Organizer
第63回日本糖尿病学会年次学術集会
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