Determination of physiological significance of cholesterol synthesis system in brain formation and its application to pathological conditions

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K21611
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: Shimano Hitoshi 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 嘉 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2022-03-31
• Keywords: コレステロール / 神経分化 / HMGCoA還元酵素 / 脳形成 / ニューロン / アストロサイト / 神経新生

Outline of Final Research Achievements

Due to blood-brain-barrier, supply for cholesterol in brain has been thought to depend upon endogenous synthesis of cholesterol, which has not been precisely proved. We created brain-specific KO mice of HMGCR, a rate-limiting enzyme for biosynthetic pathway of cholesterol (Nestin-Cre HMGCR KO). Nestin-Cre HMGCR KO exhibited complete deficiency of brain, especially brain cortex except brain stem, and died soon after birth. We proved the hypothesis that endogenous cholesterol is crucial for brain formation and neurogenesis, and clarified the molecular mechanism by the primary culture and neurosphere experiments.

Free Research Field

脂質代謝

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

脳細胞は脂質に富み特にコレステロールは脳形成に必須とされているが、その生合成系酵素を欠損させることにより大脳や小脳の形成に必須であることを明確に示すことができた。またニューロンとアストロサイトの関与についても示唆に富むデータが得られた。我々が作成した３種のHmgcr BKOをさらに解析することにより、いままで謎であった神経新生に関するコレステロールの関与が明らかになり、認知症をはじめとする神経精神疾患、脳の高次機能に対する脳コレステロールの新しい臨床的アプローチが期待される。