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2022 Fiscal Year Annual Research Report

細胞外小胞を介した造血機能低下ネットワークの解明と治療応用

Research Project

Project/Area Number 20K21622
Research InstitutionFoundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe

Principal Investigator

井上 大地  公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(副センター長・部長クラス) (80735746)

Project Period (FY) 2020-07-30 – 2023-03-31
KeywordsMDS / 間葉系幹細胞 / エキソソーム / 造血幹細胞
Outline of Annual Research Achievements

まず、複数のMDSモデルマウスから間葉系幹細胞をFACSソートして、正常骨髄由来の間葉系幹細胞と比較して、単一細胞レベルでの発現データを元にUMAP法によるクラスタリング解析を行った。興味深いことに、間葉系幹細胞は予想以上に不均一性であり、より未分化な集団からosteoblast、chondrocyte、pericyteなどに分化傾向を有する細胞まで様々なクラスターに分類されることが明らかとなった。クラスター内でも正常骨髄とMDSでは、大きく分布が異なっていた。例えば、osteolineage programはより正常間葉系幹細胞にエンリッチしており、MDSにおいて間葉系幹細胞の骨芽細胞系列への分化が抑制されていた。さらに、最も未分化な幹細胞分画においても、MDS由来の間葉系幹細胞ではGrem1、LeprやVcam1、ニッチ因子であるCxcl12、Kitlが顕著に低下しており、間葉系幹細胞の転写プログラムが脱制御されていた。この間葉系幹細胞の分化抑制について、MDS細胞から分泌されるエキソソームが主因子となるため、エキソソームmiRNAに着眼をして網羅的解析を行った。マウスMDS細胞由来のエキソソームに含有されるmiRNAは骨芽細胞への分化、間葉系幹細胞の生存や増殖に関連した遺伝子群を標的とすることが示された。この中のmiRNA-128-3pを導入したMSCではALP活性が低下し、さらに共培養の実験系で正常造血幹細胞のサポート能が低下した。さらに、38例のMDSヒト検体を用いたmiRNA解析では、正常対照群とは異なるクラスターに分類され、MDS細胞由来のエキソソームの特徴が裏付けられる結果となった。さらに、二つのマウスモデルとヒト検体のmiRNA標的パスウェイは半数程度重複しており、種を超えたMDS細胞由来のエキソソーム・miRNAによる間葉系幹細胞の制御機構が示唆された。

  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (8 results) (of which Invited: 7 results)

  • [Journal Article] Extracellular vesicle-mediated remodeling of the bone marrow microenvironment in myeloid malignancies2023

    • Author(s)
      Hayashi Yasutaka、Nishimura Koutarou、Tanaka Atsushi、Inoue Daichi
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 117 Pages: 821-829

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03587-x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] MDS cells impair osteolineage differentiation of MSCs via extracellular vesicles to suppress normal hematopoiesis2022

    • Author(s)
      Hayashi Yasutaka、Inoue Daichi、Kitamura Toshio
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 39 Pages: 110805~110805

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110805

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 血液がんの発症・維持機構の探索ースプライシングと微小環境の観点から2023

    • Author(s)
      井上大地
    • Organizer
      神戸大学CMX創発医学講演会
    • Invited
  • [Presentation] 骨髄異形成症候群における骨髄間質細胞の病態解明2023

    • Author(s)
      井上大地
    • Organizer
      第22回日本再生医療学会総会
    • Invited
  • [Presentation] 造血幹細胞由来のエキソソームを介した間葉系幹細胞の改変とMDS進展2022

    • Author(s)
      井上大地
    • Organizer
      第18回感染症サイトカイン研究会
    • Invited
  • [Presentation] 造血細胞の運命制御機構の解明に向けてースプライシングと微小環境の観点から2022

    • Author(s)
      井上大地
    • Organizer
      第1回東北大学大学院講義研究推進・研究倫理ゼミ
    • Invited
  • [Presentation] MDS由来のエキソソームを介した骨髄ニッチ改変機構2022

    • Author(s)
      井上大地
    • Organizer
      北関東血液疾患講演会
    • Invited
  • [Presentation] MDS細胞由来のエキソソームを介した間葉系幹細胞の改変とMDS進展2022

    • Author(s)
      井上大地
    • Organizer
      CLL Expert Seminar
    • Invited
  • [Presentation] がんたらしめるものは何か?ースプライシングと微小環境の観点から2022

    • Author(s)
      井上大地
    • Organizer
      佐賀ブルートアーベント
    • Invited
  • [Presentation] MDS cells impair osteolineage differentiation of MSCs via EVs to suppress normal hematopoiesis2022

    • Author(s)
      林康貴
    • Organizer
      第84回日本血液学会学術集会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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