Osteosarcoma therapeutic strategy targeting anticancer drug resistance by mitochondrial transfer

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K21659
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷 里奈 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20783872) ; 岸 真五 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (50790341)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2023-03-31
• Keywords: ミトコンドリア移行 / HMGB1 / 化学療法

Outline of Annual Research Achievements

間葉系幹細胞は損傷した細胞に対してtunneling nanotubesを細胞間に形成し、オルガネラ輸送を行う。本年度は、間葉系幹細胞と損傷した腫瘍細胞間のミトコンドリア輸送におけるHMGB1の役割について探求した。はじめに、CT26細胞をPKH67で、間葉系幹細胞のミトコンドリアをMitoTrackerで標識し共培養したところ、標識mitochondriaが少数の腫瘍細胞内へと移行した。CT26を5-FUで単独処理すると、腫瘍細胞内への標識mitochondriaの移行は増加した。これに対し、ミトコンドリア移行は抗HMGB1抗体との同時処理で抑制された。また、間葉系幹細胞に5-FUで処理したCT26細胞の上清を添加し、さらに抗HMGB1抗体で処理した時、ミトコンドリア移行関連タンパクであるMiro1、Myo19、connxin43のmRNAの発現減少がPCRにて確認できた。また、タンパク質発現レベルでもMiro1の減少を確認した。以上の結果から、化学療法により損傷したがん細胞から放出されたHMGB1が、間葉系幹細胞から損傷細胞へのtunneling nanotubesの形成を誘発しミトコンドリア輸送を促進すると考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

化学療法によりミトコンドリア移行が発生するメカニズムの解明が進捗しており、その標的化が可能になった。

Strategy for Future Research Activity

ミトコンドリア移行により移入されたミトコンドリアによる細胞形質変化について検討を行う。また、HMGB1標的化によるミトコンドリア移行の抑制について、種々の標的化法およびHMGB1分子種との関連について検討する。

Causes of Carryover

残額については、次年度消耗品に使用する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 南通大学(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: 南通大学
• [Journal Article] Targeting claudin-4 enhances chemosensitivity in breast cancer. (2020)
  • Author(s): Luo Y, Kishi S, Sasaki T, Ohmori H, Fujiwara-Tani R, Mori S, Goto K, Nishiguchi Y, Mori T, Kawahara I, Kondoh M, Kuniyasu H.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 111 Pages: 1840-1850
  • DOI: 10.1111/cas.14361
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Evaluation of cancer-derived myocardial impairments using a mouse model. (2020)
  • Author(s): Miyagawa Y, Nukaga S, Mori T, Fujiwara-Tani R, Fujii K, Mori S, Goto K, Kishi S, Sasaki T, Nakashima C, Ohmori H, Kawahara I, Luo Y, Kuniyasu H.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 11 Pages: 3712-3722
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27759
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anti-Stem Cell Property of Pterostilbene in Gastrointestinal Cancer Cells (2020)
  • Author(s): Mori Shiori、Kishi Shingo、Honoki Kanya、Fujiwara-Tani Rina、Moriguchi Takuma、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Tsukamoto Shinji、Fujii Hiromasa、Kido Akira、Tanaka Yasuhito、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Pages: 9347～9347
  • DOI: 10.3390/ijms21249347
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of Proton Pump Inhibitors on Colorectal Cancer (2020)
  • Author(s): Sasaki Takamitsu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Ohmori Hitoshi、Nishiguchi Yukiko、Hojo Yudai、Kawahara Isao、Nakashima Chie、Fujii Kiyomu、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Pages: 3877～3877
  • DOI: 10.3390/ijms21113877
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Role of Nuclear Claudin-4 in Renal Cell Carcinoma (2020)
  • Author(s): Owari Takuya、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Mori Shiori、Mori Takuya、Goto Kei、Kawahara Isao、Nakai Yasushi、Miyake Makito、Luo Yi、Tanaka Nobumichi、Kondoh Masuo、Fujimoto Kiyohide、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Pages: 8340～8340
  • DOI: 10.3390/ijms21218340
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Malic Enzyme 1 Is Associated with Tumor Budding in Oral Squamous Cell Carcinomas (2020)
  • Author(s): Nakashima Chie、Kirita Tadaaki、Yamamoto Kazuhiko、Mori Shiori、Luo Yi、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Mori Takuya、Goto Kei、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Pages: 7149～7149
  • DOI: 10.3390/ijms21197149
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ring box protein-1 is associated with a poor prognosis and tumor progression in esophageal cancer (2020)
  • Author(s): Kunishige Tomohiro、Migita Kazuhiro、Matsumoto Sohei、Wakatsuki Kohei、Nakade Hiroshi、Miyao Shintaro、Kuniyasu Hiroki、Sho Masayuki
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 20 Pages: 2919～2927
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11840
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clostridium perfringens enterotoxin induces claudin-4 to activate YAP in oral squamous cell carcinomas (2020)
  • Author(s): Nakashima Chie、Yamamoto Kazuhiko、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Kawahara Isao、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Kondoh Masuo、Luo Yi、Kirita Tadaaki、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 11 Pages: 309～321
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27424
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Diabetes mellitus is associated with liver metastasis of colorectal cancer through production of biglycan-rich cancer stroma (2020)
  • Author(s): Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Luo Yi、Mori Takuya、Kishi Shingo、Mori Shiori、Matsushima-Otsuka Sayako、Nishiguchi Yukiko、Goto Kei、Kawahara Isao、Kondoh Masuo、Sho Masayuki、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 11 Pages: 2982～2994
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27674
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combined administration of lauric acid and glucose improved cancer‐derived cardiac atrophy in a mouse cachexia model (2020)
  • Author(s): Nukaga Shota、Mori Takuya、Miyagawa Yoshihiro、Fujiwara‐Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Goto Kei、Kishi Shingo、Nakashima Chie、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Pages: 4605～4615
  • DOI: 10.1111/cas.14656
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Role of Clostridium perfringens Enterotoxin on YAP Activation in Colonic Sessile Serrated Adenoma/Polyps with Dysplasia (2020)
  • Author(s): Fujiwara-Tani Rina、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Nakashima Chie、Kawahara Isao、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Sho Masayuki、Kondoh Masuo、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Pages: 3840～3840
  • DOI: 10.3390/ijms21113840
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] がん悪液質における心筋ミトコンドリア機能障害に対する中鎖脂肪酸の影響 (2020)
  • Author(s): 額賀翔太、大森 斉、森 拓也、宮川良博、後藤 桂、川原 勲、谷 里奈、岸 真吾、森 汐莉、國安弘基
  • Organizer: 第109回日本病理学会総会
• [Presentation] 小胞体－ミトコンドリア繋留分子PDZD8の抑制は胃癌に細胞死をもたらす (2020)
  • Author(s): 北條雄大、岸 真五、森 汐莉、谷 里奈、篠原 尚、國安弘基
  • Organizer: 第109回日本病理学会総会
• [Presentation] HMGB1は間葉系幹細胞から5-fluorouracilにより損傷を受けた癌細胞へのミトコンドリア輸送を制御する (2020)
  • Author(s): 佐々木里歌、岸真吾、森汐莉、谷 里奈、國安弘基
  • Organizer: 第109回日本病理学会総会
• [Presentation] PDZD8による小胞体-ミトコンドリアの繋留は骨肉腫細胞においてミトコンドリアの活性を制御する (2020)
  • Author(s): 岸真吾、森汐莉, 谷里奈, 森拓也, 宮川良博, 額賀翔太, 川原勲, 羅奕, 朴木寛容, 國安弘基
  • Organizer: 第109回日本病理学会総会
• [Presentation] HMGB1 regulates mitochondrial transfer from mesenchymal stem cells to cancer cells damaged by 5-fluorouracil (2020)
  • Author(s): Sasaki R, Kishi S, Mori S, Fijiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Kuniyasu H
  • Organizer: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Presentation] Mitochondria metabolism is correlated with gemcitabine resistance in MIA-PaCa-2. (2020)
  • Author(s): Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Mori S, Kishi S, Kuniyasu H
  • Organizer: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Presentation] The creatine kinase is a metabolic vulnerability in Osteosarcoma. (2020)
  • Author(s): Kishi S, Mori S, Fujiwara-Tani R, Hojo Y, Owar T, Mori T, Nukaga S, Kita M, Sasaki R, Honoki K, Kuniyasu H
  • Organizer: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Presentation] Effects of medium-chain fatty acids on cancer-derived myocardial atrophy (2020)
  • Author(s): Nukaga S, Mori T, Luo Y, Kawahara I, Miyagawa Y, Goto K, Fujiwara-Tani R, Kishi S, Mori S, Ohmori H, Kuniyasu H
  • Organizer: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [Remarks] 奈良県立医科大学分子病理学講座
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/