2022 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of unknown network mechanism of osteoprotegerin in bone, cardiovascular and digestive system
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20K21689
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| Research Institution | Matsumoto Dental University |
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Principal Investigator |
宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小出 雅則 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (10367617)
中道 裕子 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (20350829)
中村 美どり 松本歯科大学, 歯学部, 准教授 (90278177)
山下 照仁 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (90302893)
上原 俊介 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (90434480)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2023-03-31
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| Keywords | 破骨細胞 / 骨芽細胞 / RANKL / OPG / 心肥大 / 高血圧 / アンジオテンシンII / ペリオスチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
破骨細胞の分化と骨吸収機能を制御する骨芽細胞に発現するRANKLのデコイ受容体であるオステオプロテゲリン (OPG) は、骨吸収をネガティブに制御する因子である。OPGは心臓をはじめ様々な臓器で産生され、加齢によりその血中レベルが上昇する。抹消血中のOPG濃度は心不全患者の重症度に応じて増加する。血中OPG濃度が高値である心不全患者の予後は悪いことが報告されている。また、OPG遺伝子欠損マウスは高血圧を呈し、加齢と共に心肥大となることを発見した。
OPGタンパク質の血管における発現は、平滑筋細胞であるが、動脈硬化における大動脈瘤においては、平滑筋細胞が消失し動脈硬化プラークのマクロファージにOPGの発現が認められた。そこで、動脈硬化プラークを呈さない大動脈瘤モデルを用いて動脈瘤形成におけるOPGの役割解明を目指した。OPGがアンジオテンシンII誘発性高血圧症の大動脈構造に影響を与えるかどうかを解析した。アンジオテンシンIIを28日間皮下投与したOPG遺伝子欠損マウス（8週齢雄）において致命的な大動脈破裂と大動脈解離が認められた。石灰沈着が血圧上昇におけるエラスチン断裂を助長する可能性を検討したが、血管壁の石灰化は認められなかった。RANKLはペリオスチン発現を促進することから、OPGが欠損するとRANKL活性がペリオスチンを介して細胞外マトリックスに影響を与える可能性が示される。一方、アンジオテンシンII を投与したOPG欠損マウスへのリコンビナントOPGの投与は、死亡率および致命的な大動脈破裂と大動脈解離を減少させた。さらに、可溶性RANKL濃度やペリオスチン発現が低下し、エラスチン線維断裂も減少した。以上の実験結果は、OPGが、RANKLおよびペリオスチン発現を阻害することにより、アンジオテンシンII誘発性高血圧における大動脈破裂および解離を保護することを示唆している。
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[Journal Article] Angiotensin II induces aortic rupture and dissection in osteoprotegerin-deficient mice.2022
Author(s)
Tsuruda T, Yamashita A, Otsu M, Koide M, Nakamichi Y, Sekita-Hatakeyama Y, Hatakeyama K, Funamoto T, Chosa E, Asada Y, Udagawa N, Kato J, Kitamura K
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Journal Title
J Am Heart Assoc
Volume: 11
Pages: e025336
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Characterization, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of anti-Siglec-15 antibody and its potency for treating osteoporosis and as follow-up treatment after parathyroid hormone use.2022
Author(s)
Tsuda E, Fukuda C, Okada A, Karibe T, Hiruma Y, Takagi N, Isumi Y, Yamamoto T, Hasegawa T, Uehara S, Koide M, Udagawa N, Amizuka N, Kumakura S
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Journal Title
Bone
Volume: 155
Pages: 116241
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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