Regulatory mechanism of glucose tolerance via mitochondrial BCAA transporter SLC25A44

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K22647
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0702:Biology at cellular to organismal levels, and related fields
• Research Institution: Tohoku University (2023); The University of Tokyo (2020-2021)
• Principal Investigator: Yoneshiro Takeshi 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40724167)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2024-03-31
• Keywords: エネルギー消費量 / 褐色脂肪組織 / 分岐鎖アミノ酸 / インスリン抵抗性 / トランスポーター

Outline of Final Research Achievements

In this study, we examined the effects of the novel mitochondrial BCAA transporter SLC25A44 on brown adipose tissue (BAT) function and systemic glucose tolerance. Whole-body depletion of Slc25a44 in mice resulted in an elevated blood BCAA levels and impaired glucose tolerance despite no change in body weight. BAT-specific SLC25A44 KO mice exhibited impaired BAT thermogenesis. BCAA metabolic tracing revealed that BCAA-derived nitrogen is actively utilized in the synthesis of glutathione, which is known to be involved in the control of glucose tolerance and insulin sensitivity. Circulation glutathione levels in healthy participants was increased following cold exposure selectively in participants with high BAT activity while not in those without. These results suggest that mitochondrial catabolism of BCAAs regulates systemic glucose tolerance in an energy expenditure-dependent and -independent manner.

Free Research Field

代謝学、生理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肥満や糖尿病患者では血中BCAA濃度が上昇することから、その因果関係が盛んに研究されているが、全容解明には至っていない。最近我々は、BATにおいてBCAAが活発に代謝分解されること、これを障害したマウスでは強いインスリン抵抗性が認められることを報告した（Nature 2019）。しかし、BATではグルコースや脂肪酸が主な基質となるため、BCAAの利用を止めるだけでなぜ顕著な耐糖能異常にまで至るのかは不明なままであった。本研究ではBCAAの代謝分解がエネルギーの消費につながるだけではなく、インスリン感受性を制御する代謝物の合成につながることを見出し、新規治療標的の可能性を提示した。