Investigation of the new role of autophagy in the loss of lysosomal protease

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K22744
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0802:Biomedical structure and function and related fields
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Yamaguchi Junji 順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (30875282)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2022-03-31
• Keywords: カテプシンD / オートファジー / 神経性セロイドリポフスチン症 / p62 / NBR1

Outline of Final Research Achievements

Cathepsin D (CTSD), a major lysosomal aspartic protease, is a causative gene of neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL), characterized as one of lysosomal storage diseases. In this study, I investigated the relation between autophagy and the abnormal lysosomes accumulated in neurons of CTSD-deficient mice. We found that p62 and NBR1 were degraded normally via autophagy / lysosome pathway even in CTSD-deficient cells, while these proteins were increased and accumulated on the surface of abnormal lysosomes observed in CTSD-deficient neurons. Furthermore, from the investigation using CTSD / Atg7 Nestin-Cre mice, it was suggested that the abnormal lysosomes were enclosed by autophagosomes in CTSD-deficient neurons. These results have important implications for understanding the pathogenesis of NCL and the precise mechanism for selective autophagy of defective lysosomes. We are currently preparing a paper on these results.

Free Research Field

神経科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

NCLは神経細胞内に異常なリソソームを蓄積する神経変性疾患の一種であり、その機序については未だ不明な点も多い。近年、NCLとオートファジーの関係についていくつかの報告があるが、その多くはオートファジー機能不全やリソソーム内での分解障害を示唆する内容である。本研究では、NCLで誘導されるオートファジーが不良リソソームの品質管理に働いている可能性を示した。細胞内不良オルガネラを標的にした選択的オートファジーは過去に多く報告されているが、その中で生体内での現象について示した例は未だ多くない。本研究はNCLの病態だけでなく、生体内での選択的オートファジーを理解する上で重要な意味を持つ。