凝集体を介した染色体転座発生メカニズムの解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20KK0339
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 安原 崇哲 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (90757056)
• Project Period (FY): 2020 – 2022
• Keywords: 染色体転座 / 凝集体 / 転写 / がんゲノム異常

Outline of Annual Research Achievements

DNA二重鎖切断誘導後にRNAとDNAからなる特殊な核酸構造R-loopが発生し、その構造が転写共役型相同組換え修復を誘導することで、染色体転座を含むがんゲノム異常の発生を抑制することが判明した。これまでにR-loop構造を介したゲノム安定性維持機構について研究を進め、転写共役型相同組換え修復がゲノム安定性の維持に大きく寄与することが示された。その過程で遺伝子融合が転写阻害によって増加することが判明したことから、「転写活性化領域には染色体転座が発生する潜在的なリスクがある」という仮説を立てた。さらに、転写伸長阻害下での遺伝子融合頻度の増加に、液－液相分離を介した凝集体が関与していることが示唆された。従って、当申請研究では凝集体を介して発生するがんゲノム異常、特にここでは、染色体転座に伴う遺伝子融合の発生メカニズムに迫ることを目的とする。今年度は染色体転座計測系を用いて高発現遺伝子と低発現遺伝子における融合発生頻度の比較を行う実験、FISHと免疫染色を組み合わせて、高発現遺伝子領域の凝集内への局在を検証する実験を行うために必要な試薬等を発注した。来年度以降は、これらの試薬を用いて、凝集体が染色体転座の頻度に与える影響について解析を進め、共同研究をさらに推進する。当研究を通して、「なぜ転写領域において染色体転座が起きるのか」また、もし転写領域に染色体転座が本来的に起きやすいとすれば「転写に関連したクロマチンの構造が遺伝子融合を起こしやすい環境を作っているのか」という問い対して、転写機構とゲノム異常の発生の関係性を様々な角度から解析することで、がんゲノム異常が発生するメカニズムの解明を目指す。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定していた実験を開始した。

Strategy for Future Research Activity

来年度も実験を予定通り遂行し、研究の目的である、染色体転座に伴う遺伝子融合の発生メカニズムを解明する。