2010 Fiscal Year Annual Research Report
炎症を背景とした消化器発癌過程におけるゲノム不安定性の生成機構の解明
| Project/Area Number |
21229009
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
千葉 勉 京都大学, 医学研究科, 教授 (30188487)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木下 芳一 島根大学, 医学部, 教授 (30243306)
丸澤 宏之 京都大学, 医学研究科, 講師 (80324630)
渡邉 智裕 京都大学, 医学研究科, 助教 (40444468)
上田 佳秀 京都大学, 医学研究科, 講師 (90378662)
|
|---|
| Keywords | AID / 遺伝子変異 / Colitic cancer / 遺伝子不安定性 / 癌幹細胞 / メチル化 / APOBEC2 |
|---|
| Research Abstract |
炎症による消化器発癌におけるAIDの役割を解明する目的で検討をおこない下記の成果を得た。
1.ヒト食道上皮細胞を用いたin vitro実験において、GERDの病態に重要であるデオキシコール酸によってNFκBが活性化され、その結果AIDが発現誘導されること、さらにAID発現によって種々の遺伝子変異が蓄積されることが判明した。
2.IL10-KOマウスにAID-KOマウスを交配して、IL10-KO+AID-KOマウスを作成したところ、IL10-KOマウスのcolitic cancer発症はほぼ完全に抑制された。また同時に炎症粘膜における遺伝子変異の頻度も著明に減少した。
3.AIDが誘発する遺伝子変異の各臓器におけるパターンを次世代シーケンサーを用いて解析を開始したが、すでに各臓器においてターゲット遺伝子が大きくことなる事実が明らかとなってきた。
4.シトシンのメチル化とAIDによる遺伝子変異の関係を明らかにするために、次世代シーケンサーを用いて、メチル化領域とAIDによる変異導入領域の包括的な解析を開始した。
5.AIDと同じ遺伝子編集酵素、APOBEC2のTGマウスを作成したところ、NAT1,PTENなどの癌関連遺伝子のmRNAに変異が導入され、肝癌が高率に発症することを認めた。またin vitro実験で、APOBEC2の発現は、AID同様、TNFα刺激などによりNFκB特異的に生じることが判明した。
6.現在、組織幹細胞でのAID発現の意義解明を目指して、EpiCAM,LGR5遺伝子にAIDを挿入した幹細胞特異的AID発現マウスを作成中である。さらに、組織特異的なAID-KOを目指して、villin-AID-KOマウスも作成中である。
|
-
-
[Journal Article] Dysregulated generation of follicular helper T cells in the spleen triggers fatal autoimmune hepatitis in mice.2011
Author(s)
Aoki N, Kido M, Iwamoto S, Nishiura H, Maruoka R, Tanaka J, Watanabe T, Tanaka Y, Okazaki T, Chiba T, Watanabe N
-
Journal Title
Gastroenterology
Volume: (印刷中)
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
[Journal Article] Analysis of Humoral Immune Response in Experimental Autoimmune Pancreatitis in Mice.2010
Author(s)
Asada M, Nishio A, Akamatsu T, Tanaka J, Saga K, Kido M, Watanabe N, Uchida K, Fukui T, Okazaki K, Chiba T.
-
Journal Title
Pancreas
Volume: 39
Pages: 224-231
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
