炎症を背景とした消化器発癌過程におけるゲノム不安定性の生成機構の解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21229009
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 千葉 勉 京都大学, 医学研究科, 教授 (30188487)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木下 芳一 島根大学, 医学部, 教授 (30243306) ; 丸澤 宏之 京都大学, 医学研究科, 講師 (80324630) ; 渡邉 智裕 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40444468) ; 上田 佳秀 京都大学, 医学研究科, 講師 (90378662)
• Keywords: AID / 遺伝子変異 / メチル化 / 遺伝子不安定性 / H.pylori / 癌幹細胞

Research Abstract

炎症による消化器発癌におけるAIDの役割を解明する目的で検討をおこない下記の成果を得た。
1)AIDをLgr5,villin,EpiCAM遺伝子に挿入した幹細胞特異的AID発現マウスを作成し、それぞれの発癌状況を検討した。その結果、これらのマウスでは、AID-TGマウスに比較して、消化管、肝臓特異的に発癌頻度が明らかに増加した。
2)H.pylori胃炎粘膜、HCV肝炎組織、潰瘍性大腸炎腸粘膜の組織からDNAを抽出して、次世代シーケンサーにて、全exome解析、あるいは重要な癌関連遺伝子をピックアップしたシーケンシング、さらにCGH解析をおこなった。その結果、これらの炎症組織においては、正常組織に比較して高頻度に遺伝子変異、欠失などが蓄積していた。またその程度は、炎症の程度と良く相関していた。また癌患者と非癌患者の組織を比較したところ、癌患者の非癌組織で、より顕著に遺伝子変異、欠失が認められた。
3)上記検討において、各臓器での遺伝子変異の集積パターンを見たところ、p53,CDKN2a-2b領域については、いずれの組織においても共通して、高頻度に遺伝子変異、あるいは遺伝子欠失が認められた。一方、胃粘膜においてはk-RASが、肝組織においてはc-MYCが、さらに腸粘膜においてはAPC変異の蓄積が特徴的であった。このことは、これらの変異が生じることが各臓器の癌の進展に関与することを示すとと同時に、遺伝子変異の入りやすさに各臓器で特異性があること、が各臓器の癌の遺伝子変異パターンを規定している可能性が示唆された。
4)In vitro実験で、ヒトの胃癌、肝癌細胞へのAIDの導入によって、遺伝子変異の導入と、脱メチル化が同時に生じていることが予備実験で判明した。

Research Products

• [Journal Article] Targeting activation-induced cytidine deaminase prevents colon cancer development despite persistent colonic inflammation (2012)
  • Author(s): Takai A, Marusawa H, Minaki Y, Watanabe T, Nakase H, Kinoshita K, Tsujimot G, ChibaT
  • Journal Title: Oncogene Volume: 31 Pages: 1733-1742
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.352
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IFN-γ is reciprocally involved in the concurrent development of organ-specific autoimmunity in the liver and stomach (2012)
  • Author(s): Iwamoto S, Kido M, Aoki N, Nishiura H, Maruoka R, Ikeda A, Okazaki T, Chiba T, Watanabe N
  • Journal Title: Autoimmunity Volume: 45 Pages: 186-198
  • DOI: doi:10.3109/08916934.2011.616559
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of Hes genes in intestinal development, homeostasis and tumor formation (2012)
  • Author(s): Ueo T, Imayoshi I, Kobayashi T, Ohtsuka T, Seno H, Nakase H, Chiba T, Kageyama R
  • Journal Title: Development Volume: 139 Pages: 1071-1082
  • DOI: doi:10.1242/dev.069070
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SR-PSOX/CXCL16 plays a critical role in the progression of colonic inflammation (2011)
  • Author(s): Uza N, Nakase H, Yamamoto S, Yoshino T, Takeda Y, Ueno S, Inoue S, Mikami S, Matsuura M, Shimaoka T, Kume N, Minami M, Yonehara S, Ikeuchi H, Chiba T
  • Journal Title: Gut Volume: 60 Pages: 1494-1505
  • DOI: doi:10.1136/gut.2010.221879
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dysregulated generation of follicular helper T cells in the spleen triggers fatal autoimmune hepatitis in mice (2011)
  • Author(s): AokiN, Kido M, Iwamoto S, Nishiura H, Maruoka R, Tanaka J, Watanabe T, Tanaka Y, Okazaki T, Chiba T, Watanabe N
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 140 Pages: 1322-1333
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2011.01.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of RUNX3 expression by histone deacetylation is associated with biliary tract carcinogenesis (2011)
  • Author(s): Shio S, Kodama Y, Ida H, Shiokawa M, Kitamura K, Hatano E, Uemoto S, Chiba T
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 102 Pages: 776-783
  • DOI: doi:10.1111/j.1349-7006.2011.01848.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A marker for dormant cancer stem cells in human hepatocellular carcinoma (2011)
  • Author(s): Marusawa H, Chiba T
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 140 Pages: 1353-1355
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2011.02.039
• [Journal Article] Acquisition of genetic aberrations by activation-induced cytidine deaminase (AID) during inflammation-associated carcinogenesis (2011)
  • Author(s): Takai A, Marusawa H, Chiba T
  • Journal Title: Cancers Volume: 3 Pages: 2750-2066
  • DOI: doi:10.3390/cancers3022750
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic heterogeneity of hepatitis C virus in association with antiviral therapy determined by ultra-deep sequencing (2011)
  • Author(s): Nasu A, Marusawa H, Ueda Y, Nishijima N, Takahashi K, Osaki Y, Yamashita Y, Inokuma T, Tamada T, Fujiwara T, Sato F, Shimizu K, Chiba T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Pages: e24907
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0024907
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of type I IFN signaling by NOD1 mediates mucosal host defense against Helicobacter pylori infection (2011)
  • Author(s): Watanabe T, Asano N, Kitani A, Fuss IJ, Chiba T, Strober W
  • Journal Title: Gut Microbes Volume: 2 Pages: 61-65
  • DOI: 10.4161/gmic.2.1.15162
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dual roles of CagA protein in Helicobacterpylori-induced chronic gastritis in mice (2011)
  • Author(s): Kido M, Watanabe N, Aoki N, Iwamoto S, Nishiura H, Maruoka R, Ikeda A, Azuma T, ChibaT
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 412 Pages: 266-272
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.07.081
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bile acid-induced expression of activation-induced cytidine deaminase during the development of Barrett's oesophageal adenocarcinoma (2011)
  • Author(s): Morita S, Matsumoto Y, Okuyama S, Ono K, Kitamura Y, Tomori A, Oyama T, Amano Y, Kinoshita Y, ChibaT, Marusawa H
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 32 Pages: 1706-1712
  • DOI: doi:10.1093/carcin/bgr194
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of activation-induced cytidine deaminase in inflammation-associated cancer development (2011)
  • Author(s): Marusawa T, Takai A, Chiba T
  • Journal Title: Adv Immunol Volume: 111 Pages: 109-141
  • DOI: 10.1016/B978-0-12-385991-4.00003-9
• [Journal Article] DMBT1 is a novel gene induced by IL-22 in ulcerative colitis (2011)
  • Author(s): Fukui H, Sekikawa A, Tanaka H, Fujimori Y, Katake Y, Fujii s, Ichikawa K, Tomita S, Imura J, Chiba T, Fujimori T
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis Volume: 17 Pages: 1177-1188
  • DOI: doi:10.1002/ibd.21473
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical analysis of REG Iα expression in ulcerative colitis-associated neoplastic lesions (2011)
  • Author(s): Tanaka H, Fukui H, Fujii S, Sekikawa A, Yamagishi H, Ichikawa K, Tomita S, Itnura J, Yasuda Y, Chiba T, Fujimori T
  • Journal Title: Digestion Volume: 83 Pages: 204-209
  • DOI: doi:10.1159/000321808
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of activation-induced cytidine deaminase in the development of colitis-associated colorectal cancers (2011)
  • Author(s): Endo Y, Marusawa H, Chiba T
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 46 Pages: 41,070
  • DOI: doi:10.1007/s00535-010-0326-1
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Gastric cancer development by Helicobacter pylori (H.pylori)infection-important roles of activation-induced cytidine deaminase (AID) in induction of gene mutations and genomic instability during inflammation-associated carcinogenesis (2012)
  • Author(s): Tsutomu Chiba, Hiroyuki Marusawa
  • Organizer: 第85回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 長崎新聞文化ホール(長崎)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-28
• [Presentation] Mechanism for induction of genome instability inflammation-associated carcinogenesis (2012)
  • Author(s): Tsutomu Chiba
  • Organizer: Infection, Immunity, and Cancer
  • Place of Presentation: 京都大学芝蘭会館(京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-01-17
• [Presentation] When shold we eradicate H.pylori to prevent gastric cancer development-Lesseons from basic studies (2012)
  • Author(s): Tsutomu Chiba
  • Organizer: 2012 Catholic International Digestive Disease Symposium
  • Place of Presentation: Seoul, Korea(招待講演)
  • Year and Date: 2012-01-14
• [Presentation] Roles of AID in H. pylori-induced gastric carcinogenesis (2011)
  • Author(s): Tsutomu Chiba
  • Organizer: Frontiers in Cancer Science 2011
  • Place of Presentation: Singapore(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-03
• [Presentation] 肝癌の発生・進展を規定するゲノム異常の次世代シーケンサー解析 (2011)
  • Author(s): 池田敦之、丸澤宏之、千葉勉
  • Organizer: JDDW2011第82回日本消化器内視鏡学会大会・パネルディスカッション
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡)
  • Year and Date: 2011-10-23
• [Presentation] 肝幹細胞/前駆細胞への遺伝子異常の蓄積が肝癌の発生に果たす役割 (2011)
  • Author(s): 那須章洋、丸澤宏之、千葉勉
  • Organizer: JDDW2011第53回日本消化器病学会大会・ワークショップ
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡)
  • Year and Date: 2011-10-21
• [Presentation] H.pylori感染からの胃癌発生過程により惹起される遺伝子コピー異常の生成機構 (2011)
  • Author(s): 清水孝洋、丸澤宏之、千葉勉
  • Organizer: JDDW2011第53回日本消化器病学会大会・シンポジウム
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡)
  • Year and Date: 2011-10-21
• [Presentation] 慢性炎症により誘導されるゲノム異常からの肝癌発生機構 (2011)
  • Author(s): 丸澤宏之
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会・International sessions
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • Year and Date: 2011-10-04
• [Presentation] 肝癌の発生母地としての肝硬変に潜在する遺伝子異常の次世代ゲノム解析 (2011)
  • Author(s): 池田敦之、丸澤宏之、千葉勉
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会・Poster sessions
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • Year and Date: 2011-10-04
• [Presentation] H.pylori感染により惹起される胃粘膜における遺伝子異常の飛躍的解析およびその生成機構 (2011)
  • Author(s): 清水孝洋、丸澤宏之、千葉勉
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会・oral sessions
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • Year and Date: 2011-10-03
• [Presentation] ナルディラジンはTNF-αのシェディングを促進し内因性サイトカインシグナル経路を活性化して胃癌細胞の増殖を制御する (2011)
  • Author(s): 神田啓太郎、米門秀行、妹尾浩、千葉勉、西英一郎
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会・oral sessions
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • Year and Date: 2011-10-03
• [Presentation] Mechanism for induction of genetic aberration by Helicobacter pylori (2011)
  • Author(s): Tsutomu Chiba
  • Organizer: XXIVth International workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic digestive inflammation and gastric cancer・symposium
  • Place of Presentation: Dublin, Ireland(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-13
• [Presentation] Nardilysin promotes gastric cancer cell growth by activating intrinsic cytokine singaning via enhanced ectodomain shedding of TNF-α (2011)
  • Author(s): Keitaro Kanda, Hideyuki Komekado, Hiroshi Seno, Eiichiro Nishi, Tsutomu Chiba
  • Organizer: KYOTO UNIVERSITY Grorbal COE "Center for frontier medicine" International symposium/retreat 2011
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫)
  • Year and Date: 2011-09-09
• [Presentation] ヘリコバクター感染宿主免疫応答におけるCagA蛋白の役割 (2011)
  • Author(s): 渡部則彦、木戸政博、青木信裕、岩本諭、西浦尚代、丸岡隆太郎、東健、千葉勉
  • Organizer: 第17回日本ヘリコバクター学会・シンポジウム
  • Place of Presentation: 富山国際会議場(富山)
  • Year and Date: 2011-06-25
• [Presentation] C型肝炎関連発癌の初期段階における癌抑制遺伝子の異常メチル化の役割 (2011)
  • Author(s): 西田直生志、福田善弘、千葉勉
  • Organizer: 第47回日本肝臓学会総会・シンポジウム
  • Place of Presentation: ホテルグランパシフィックLEDAIBA(東京)
  • Year and Date: 2011-06-02
• [Presentation] Characterization of step-wise accumulation of DNA methylation alterations during human hepatocarcinogenesis (2011)
  • Author(s): Naoshi Nishida, Takeshi Nagasaka, C.Richard Boland, Tsutomu Chiba, Ajay Goel
  • Organizer: 2011 AGA DDW
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2011-05-09