間葉系細胞由来ホルモンの生理作用とその破綻

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21229013
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 中尾 一和 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00172263)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 八十田 明宏 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50378642) ; 海老原 健 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70362514)
• Project Period (FY): 2009-05-11 – 2014-03-31
• Keywords: ホルモン / 間葉系 / 内分泌 / レプチン / CNP

Research Abstract

ナトリウム利尿ペプチド、血管
(CNP/GC-B)(骨格系) 軟骨特異的CNP及びGC-B KOマウスを作製、CNP/GC-Bの軟骨局所因子として骨伸長での重要性を証明した。(心血管系)血管内皮特異的CNPKOマウスで血管内皮由来CNPの血圧制御を詳細に解析した。(中枢神経系) 中枢神経系特異的CNP KOを作、中枢神経系CNPの高脂肪食体重増加での意義を示した。(ANP･BNP/GC-A) (心血管系) 肺高血圧モデルマウス作成に成功、TRPC6/3阻害薬肺高血圧改善効果を見出した。(proBNP)我々の開発した新規ヒトproBNP特異的測定法で血液透析前後での血中proBNPの動態を解明した。（腎臓）アルドステロン投与GC-A KOマウス糸球体内細胞のアポトーシス増加に対してp38MAPK阻害の抑制作用を明らかにした。(血管細胞発生分化) 昨年度までに確立した血管構成細胞分化誘導・単離法で疾患iPS細胞を用いたもやもや病の病態解析に成功した。
レプチン系
(レプチン抵抗性) 肥満無しでレプチン抵抗性を示す動物モデルを確立、脳内シグナルを詳細に解析した。(脂肪毒性)著明な脂肪肝を呈するレプチン欠損ラットで肝臓レプチン反応遺伝子を明らかにした。セイピン欠損ラットで脂肪萎縮発症メカニズムを明らかにした。(レプチン臨床)脂肪萎縮症へのレプチン補充治療薬事承認後も、製造承認、薬価収載に至り、世界で初めての臨床応用を日本で実現した。その長期安全性、有効性、合併症、予後に及ぼす効果を検討した。（脂肪細胞発生分化）ヒトiPS・ES細胞由来脂肪細胞が脂肪細胞機能を備え、移植後の生着・維持を明らかにした。先天性・後天性脂肪萎縮症患者iPS細胞の樹立した。
間葉系新規ホルモン探索
高脂肪食負荷ラットの脂肪組織からペプチド画分を調整、複数の既知生理活性ペプチドを同定した。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Macrophage-mediated glucolipotoxicity via myeloid-related protein 8/toll-like receptor 4 signaling in diabetic nephropathy (2014)
  • Author(s): Kuwabara, T., Mori, K., Mukoyama, M., Kasahara, M., Yokoi, H., Nakao, K.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Nephrology Volume: impress Pages: -
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0922-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Complexity of molecular forms of B-type natriuretic peptide in heart failure (2013)
  • Author(s): Nishikimi, T., Kuwahara, K., Nakagawa, Y., Kangawa, K., Minamino, N., Nakao, K
  • Journal Title: Heart Volume: 99(10) Pages: 677-679
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiotensin II type 1a receptor signalling directly contributes to the increased arrhythmogenicity in cardiac hypertrophy (2013)
  • Author(s): Yasuno, S., Kuwahara, K., Kinoshita, H., Yamada, C., Nakagawa, Y., Usami, S., Kuwabara, Y., Ueshima, K., Harada, M., Nishikimi, T., Nakao, K.
  • Journal Title: British Journal of Pharmacology Volume: 170(7) Pages: 1384-1395
  • DOI: 10.1111/bph.12328
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adrenomedullin in cardiovascular disease: A useful biomarker, its pathological roles and therapeutic application (2013)
  • Author(s): Nishikimi, T., Kuwahara, K., Nakagawa, Y., Kangawa, K., Nakao, K.
  • Journal Title: Current Protein and Peptide Science Volume: 14(4) Pages: 256-267
  • DOI: 10.2174/13892037113149990045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased expression of HCN channels in the ventricular myocardium contributes to enhanced arrhythmicity in mouse failing hearts. (2013)
  • Author(s): Kuwabara, Y., Kuwahara, K., Takano, M., Kinoshita, H., Arai, Y., Yasuno, S., Nakagawa, Y., Igata, S., Usami, S., Minami, T., Yamada, Y., Nakao, K., Yamada, C., Shibata, J., Nishikimi, T., Ueshima, K., Nakao, K.
  • Journal Title: Journal of the American Heart Association Volume: 2(3) Pages: e000150
  • DOI: 10.1161/JAHA.113.000150
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of atorvastatin on renal function in patients with dyslipidemia and chronic kidney disease: rationale and design of the ASsessment of clinical Usefulness in CKD patients with Atorvastatin (ASUCA) trial. (2013)
  • Author(s): Ueshima, K., Kasahara, M., Koya, D., Babazono, T., Sato, T., Imamoto, M., Yasuno, S., Fujimoto, A., Tanaka, S., Kimura, G., Nakao, K.
  • Journal Title: Clinical and experimental nephrology Volume: 17(2) Pages: 211-217
  • DOI: 10.1007/s10157-012-0676-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peritoneal fibrosis and high transport are induced in mildly pre-injured peritoneum by 3,4-dideoxyglucosone-3-ene in mice (2013)
  • Author(s): Yokoi, H., Kasahara, M., Mori, K., Kuwabara, T., Toda, N., Yamada, R., Namoto, S., Yamamoto, T., Seki, N., Souma, N., Yamaguchi, T., Sugawara, A., Mukoyama, M., Nakao, K.
  • Journal Title: Peritoneal Dialysis International Volume: 33(2) Pages: 143-154
  • DOI: 10.3747/pdi.2011.00033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct Immunochemiluminescent Assay for proBNP and Total BNP in Human Plasma proBNP and Total BNP Levels in Normal and Heart Failure (2013)
  • Author(s): Nishikimi, T., Okamoto, H., Nakamura, M., Ogawa, N., Horii, K., Nagata, K., Nakagawa, Y., Kinoshita, H., Yamada, C., Nakao, K., Minami, T., Kuwabara, Y., Kuwahara, K., Masuda, I., Kangawa, K., Minamino, N., Nakao, K.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8(1) Pages: e53233
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0053233
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human induced pluripotent stem cells differentiated into chondrogenic lineage via generation of mesenchymal progenitor cells (2013)
  • Author(s): Koyama, N., Miura, M., Nakao, K., Kondo, E., Fujii, T., Taura, D., Kanamoto, N., Sone, M., Yasoda, A., Arai, H., Bessho, K., Nakao, K.
  • Journal Title: Stem Cells and Development Volume: 22(1) Pages: 102-113
  • DOI: 10.1089/scd.2012.0127
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of leptin-deficient Lepmkyo/Lepmkyo rats and identification of leptin-responsive genes in the liver. (2013)
  • Author(s): M. Aizawa-Abe, K. Ebihara, C. Ebihara, T. Mashimo, A. Takizawa, T. Tomita, T. Kusakabe, Y. Yamamoto, D. Aotani, S. Yamamoto-Kataoka, T. Sakai, K. Hosoda, T. Serikawa, K. Nakao
  • Journal Title: Physiol Genomics. Volume: 45(17) Pages: 786-793
  • DOI: 10.1152/physiolgenomics.00040.2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer-promoting role of adipocytes in asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through dysregulated adipocytokine production (2013)
  • Author(s): S. H. Chew, Y. Okazaki, H. Nagai, N. Misawa, S. Akatsuka, K. Yamashita, L. Jiang, Y. Yamashita, M. Noguchi, K. Hosoda, Y. Sekido, T. Takahashi, S. Toyokuni
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 35(1) Pages: 164-172
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt267
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vitro characterization and engraftment of adipocytes derived from human induced pluripotent stem cells and embryonic stem cells. (2013)
  • Author(s): M. Noguchi, K. Hosoda, E. Mori, M. Nakane, K. Nakao, D. Taura, Y. Yamamoto, T. Kusakabe, M. Sone, H. Sakurai, J. Fujikura, K. Ebihara, K. Nakao
  • Journal Title: Stem Cells and Development Volume: 22(21) Pages: 2895-2905
  • DOI: 10.1089/scd.2013.0113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early Changes of Abdominal Adiposity Detected with Weekly Dual Bioelectrical Impedance Analysis During Calorie Restriction. (2013)
  • Author(s): M. Ida, M. Hirata, S. Odori, E. Mori, E. Kondo, J. Fujikura, T. Kusakabe, K. Ebihara, K. Hosoda, K. Nakao.
  • Journal Title: Obesity Volume: 21(9) Pages: E350-E353
  • DOI: 10.1002/oby.20300
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intracerebroventricular administration of C-type natriuretic peptide suppresses food intake via activation of the melanocortin system in mice. (2013)
  • Author(s): N. Yamada-Goto, G. Katsuura, K. Ebihara, M. Inuzuka, Y. Ochi, Y. Yamashita, T. Kusakabe, A. Yasoda, N. Asahara-Satoh, H. Ariyasu, K. Hosoda, K. Nakao.
  • Journal Title: Diabetes Volume: 62(5) Pages: 1500-1504
  • DOI: 10.2337/db12-0718
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The moyamoya disease susceptibility variant RNF213 R4810K (rs112735431) (2013)
  • Author(s): Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, Taura D, Sone M, Asaka I, Ameku T, Watanabe A, Kasahara T, Sudo T, Shiota F, Hashikata H, Takagi Y, Morito D, Miyamoto S, Nakao K, Koizumi A
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 439(4) Pages: 419-426
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.08.067
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Downregulation of Securin by the variant RNF213 R4810K (rs112735431, G>A) reduces angiogenic activity of induced pluripotent stem cell-derived vascular endothelial cells from moyamoya patients. (2013)
  • Author(s): Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, Taura D, Sone M, Asaka I, Ameku T, Watanabe A, Kasahara T, Sudo T, Shiota F, Hashikata H, Takagi Y, Morito D, Miyamoto S, Nakao K, Koizumi A.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 438(1): Pages: 13-19
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.07.004
  • Peer Reviewed
• [Presentation] レプチンのTranslational Scienceと医師主導治験―脂肪萎縮症を対象としたレプチン補充治療の実用化―
  • Author(s): 中尾 一和
  • Organizer: 第10回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 東京都
  • Invited
• [Presentation] レプチンのトランスレーショナルリサーチ～脂肪萎縮症の新しい治療
  • Author(s): 中尾 一和
  • Organizer: トランスレーショナルサイエンス学術講演会
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Invited
• [Presentation] レプチンのTranslational Scienceと医師主導治験―脂肪萎縮症を対象としたレプチン補充治療の実用化―
  • Author(s): 中尾 一和
  • Organizer: 第34回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京都
• [Presentation] 心血管内分泌代謝学とTranslational Science
  • Author(s): 中尾 一和
  • Organizer: 第17回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪府豊中市
  • Invited