2009 Fiscal Year Annual Research Report
分子認識に基づく難病治療薬のデザインと医薬化学研究
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21249007
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
木曽 良明 Kyoto Pharmaceutical University, 薬学部, 教授 (40089107)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (70204980)
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| Keywords | プロテアーゼ / 分子認識 / プロテアーゼ阻害剤 / ドラッグデザイン / 基質遷移状態 / β-セクレターゼ / クリプタイド / クリックペプチド |
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| Research Abstract |
本研究では分子認識を基盤とした難病治療薬の開発を目的とし、基質遷移状態概念に基づいたプロテアーゼ阻害剤の創製、クリックペプチドを用いたアルツハイマー病の発症メカニズムの解析および治療薬創製への応用、さらにタンパク質構造に隠された新しい生理活性ペプチド、「クリプタイド」の同定とその情報伝達機構の解明、ならびにそれに基づいた新しい治療薬の創製研究をめざした。
特に、我々の開発したアスパラギン酸プロテアーゼにおける有用な阻害剤設計の方法論を,マラリア発症に重要な役割を果たすplasmepsin類,アルツハイマー病に関与しているアミロイドβペプチドを生成するβセクレターゼ(BACE1),成人T細胞白血病発症に重要なHTLV-1プロテアーゼに応用して,マラリア,アルツハイマー病,白血病のような難病克服を目指した分子認識に基づく治療薬のデザイン・合成と構造最適化・プロドラッグ等の医薬化学研究を行いその開発への指針を示した。
具体的には、マラリア原虫由来のhisto-aspartic protease(HAP)の結晶構造を解析し、阻害剤開発のための足掛かりを得た。BACE1阻害剤に関しては、P2位にピリジンスカフォールドを有する化合物を合成し、さらにF原子を導入することにより高活性の阻害剤を得た。また、O-アシルイソペプチド法を用いた「クリックペプチド」研究の一環として、アミロイドβペプチド1-42(E22△)クリックペプチドを合成し、pH変化によって天然型のアミロイドペプチドを生成させ、アルツハイマー病研究の有効な研究試薬を作ることに成功した。クリプタイド研究においては、単離したクリプタイドが免疫細胞を利用して生体調節に関与していることを見出した。
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[Journal Article]2009
Author(s)
Jeffrey-Tri Nguyen
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Journal Title
Protease in Biology and Disease. Vol.8.Viral proteases and antiviral protease inhibitor therapy(Springer)
Pages: 83-100
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