2012 Fiscal Year Annual Research Report
分子認識に基づく難病治療薬のデザインと医薬化学研究
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21249007
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| Research Institution | Nagahama Institute of Bio-Science and Technology |
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Principal Investigator |
木曽 良明 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 教授 (40089107)
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| Project Period (FY) |
2009-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 酵素阻害剤 / プロテアーゼ / ドラッグデザイン / 分子認識 / クリックペプチド |
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| Research Abstract |
本研究では分子認識を基盤とした難病治療薬の開発を目的とし、基質遷移状態概念に基づいたプロテアーゼ阻害剤の創製、クリックペプチドを用いたアルツハイマー病の発症メカニズムの解析および治療薬創製への応用、さらにタンパク質構造に隠された新しい生理活性ペプチド、「クリプタイド」の同定とその情報伝達機構の解明、ならびにそれに基づいた新しい治療薬の創製研究を行なった。
特に、我々の開発したアスパラギン酸プロテアーゼにおける有用な阻害剤設計の方法論を，マラリア発症に重要な役割を果たすプラスメプシン類，アルツハイマー病に関与しているアミロイドβペプチドを生成するβセクレターゼ，成人Ｔ細胞白血病発症に重要なHTLV-1プロテアーゼに応用して，マラリア，アルツハイマー病，白血病のような難病克服を目指した分子認識に基づく治療薬のデザイン・合成と構造最適化・プロドラッグ等の医薬化学研究を行った。
アルツハイマー病治療薬を目指したＢＡＣＥ１阻害剤研究においては、基質の構造を変換して阻害剤デザインを行った。特にBACE1のArg235と基質並びに阻害剤のP2部位の相互作用に着目してペプチドがた阻害剤を見出した。この低Kcatが基質を阻害剤に変える可能性の新しい概念は注目されている。
アルツハイマー病研究ツールとしてのベータアミロイドペプチドの新しい合成法を開発し、クリックペプチド概念を確立したた。特に、Abeta11-42, [Pyr-11]Abeta11-42は低溶解性で凝集性が高く、実験が困難なため、我々はイソペプチド法に基づくクリックペプチドを使用して、解析に成功した。
このように、これまで困難であった凝集性、細胞毒性の解析に成功したことは、アルツハイマー病研究ツールとしてクリックペプチド概念の有用性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(13 results)
