ｉＰＳ細胞技術を用いた腫瘍幹細胞のリプログラミングによる小児難治性肉腫の治療開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21249085
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 森川 康英 慶應義塾大学, 医学部, 講師(非常勤) (90124958)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 黒田 達夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (60170130) ; 星野 健 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (70190197) ; 渕本 康史 慶應義塾大学, 医学部, 客員准教授 (40219077) ; 池田 均 獨協医科大学, 医学部, 教授 (10326928) ; 福島 敬 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (30323299) ; 太田 茂 滋賀医科大学, 医学部, 医師臨床教育センター長 (40127014) ; 細井 創 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20238744) ; 仁尾 正記 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70228138) ; 福澤 正洋 大阪大学, その他部局等, 名誉教授 (60165272) ; 滝田 順子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00359621)
• Project Period (FY): 2009-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: 横紋筋肉腫 / canser stem cell / SP細胞 / ips / 小児がん

Research Abstract

JRSG臨床試験は平成２５年度をもってすべてのリスクグループの試験が終了し、現在解析が行われている。高リスク群の3年OS は70.6%,3年PFS 47.1%であり、末梢血幹細胞移植を用いたhigh dose chemotherapyの有用性を本研究で初めて示すこととなった。
中間リスク群にたいするiVAC療法ではOS 86.5%、同PFS 80.0%で米国IRSG/COGを凌駕する結果を得た。
胞巣型腫瘍全体（n=108）の３年OSは57.6%、胎児型（n=101）では85%と有意に差が見られた。また、キメラ遺伝子陽性例の５年OSは39.6%,陰性例では84.9%であった。キメラ遺伝子陰性の胞巣型(n=12)の５年OSは81.5%で胎児型(n=80)85.4%と差が無く、今後胞巣型に対する新たな層別化の必要性が示された。
基礎研究ではiPS細胞技術を用いた横紋筋肉腫細胞のリプログラニングについては、本研究では達成することができなかったが、RMS株を用いたCetuximabとACDの併用療法に関する研究では、EGFR高発現株に対して有意に抗腫瘍効果が認められた。次世代シークエンサーを用いた解析では、RMSにおけるsomatic変異の最も頻度が高いものはTP53変異であり、germline変異も含めると4例（26.7%）に認められた。さらにRMS50例を用いて、deep sequencingを行ったところ、PI3K経路の変異が48%に検出され、この経路は治療の標的になりうると推測された。本研究では胎児型腫瘍でPAX3の転座相手遺伝子がNCOA2であることを明らかにしたが、今回この融合遺伝子をクローニングし、機能解析を行った。PAX3-NCOA2は、細胞増殖を促進し、筋分化を阻害する機能を有することを初めて明らかにした。
以上の成果を基盤として現在新たな臨床試験（JRSGII）の準備が行われている。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Prevention of allogeneic cardiac graft rejection by transfer of ex vivo expanded antigen-specific regulatory T-cells. (2014)
  • Author(s): Takasato F, Morita R, Schichita T, Sekiya T, Morikawa Y, Kuroda T, Niimi M, Yoshimura A.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9(2) Pages: e87722
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087722
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide approach to identify second gene targets for malignant rhabdoid tumors using high-density oligonucleotide microarrays. (2014)
  • Author(s): Takita J, Chen Y, Kato M, Ohki K, Sato Y, Ohta S, Sugita K, Nishimura R, Hoshino N, Seki M, Sanada M, Oka A, Hayashi Y, Ogaw S.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 105 Pages: 258-264
  • DOI: 10.1111/cas.12352
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ectopic Neuroblastoma in Monozygotic Twins With Different Ages of Onset: Possible Twin-to-Twin Metastasis In Utero With Distinct Genetic Alterations After Birth. (2014)
  • Author(s): Taketani T, Takita J, Ueyama J, Kanai R, Kumori K, Maruyama R, Hayashi K, Ogawa S, Fukuda S, Yamaguchi S.
  • Journal Title: J Pediatr Hematol Oncol. Volume: 36 Pages: 166-168
  • DOI: 10.1097/MPH.0b013e318290c686.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatoblastoma metastasis confined to the pulmonary artery: report of a case. (2013)
  • Author(s): Izumi Y, Hoshino K, Shimojima N, Fuchimoto Y, Hayashi Y, Morikawa Y, Nomori H.
  • Journal Title: Ann Thorac Cardiovasc Surg Volume: 19(3) Pages: 253-256
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cetuximab promotes anticancer drug toxicity in rhabdomyosarcomas with EGFR amplification in vitro (2013)
  • Author(s): Yamamoto Y, Fukuda K, Fuchimoto Y, Matsuzaki Y, Saikawa Y, Kitagawa Y, Morikawa Y, Kuroda T.
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 30(3) Pages: 1081-6
  • DOI: 10.3892/or.2013.2588.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multicenter retrospective comparative study of laparoscopically assisted and conventional anorectoplasty for male infants with rectoprostatic urethral fistula. (2013)
  • Author(s): Japanese multicenter study group on male high imperforate anus. Morikawa,Y.
  • Journal Title: J Pediatr Surg. Volume: 48(12) Pages: 2383-2388
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 若年発症のがん (2013)
  • Author(s): 黒田 達夫
  • Journal Title: 臨床外科 Volume: 68（5） Pages: 564-568
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cetuximab promotes anticancer drug toxicity in rhabdomyosarcomas with EGFR amplification in vitro. (2013)
  • Author(s): Yamamoto Y, Fukuda K, Fuchimoto Y, Matsuzaki Y, Saikawa Y, Kitagawa Y, Morikawa Y, Kuroda T
  • Journal Title: Oncol Rep. Volume: 30(3) Pages: 1081-1086
  • DOI: 10.3892/or.2013.2588
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatoblastoma metastasis confined to the pulmonary artery: report of a case. (2013)
  • Author(s): Izumi Y, Hoshino K, Shimojima N, Fuchimoto Y, Hayashi Y, Morikawa Y, Nomori H
  • Journal Title: Ann Thorac Cardiovasc Surg. Volume: 19(3) Pages: 253-256
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【プロが見せる手術シリーズ(3):難易度の高い肝・胆・膵・脾・横隔膜手術】 限局型先天性高インスリン血症に対する膵切除・膵空腸吻合 (2013)
  • Author(s): 渡辺, 清水, 竹添, 右田, 高橋, 大野, 佐藤, 渕本, 堀川, 松岡, 北村, 岩中, 金森.
  • Journal Title: 小児外科 Volume: 45(11) Pages: 1210-1214
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 固形腫瘍の治療の進歩 小児期の固形悪性腫瘍治療における局所治療の役割 (2013)
  • Author(s): 黒田, 星野, 下島, 藤野, 金森, 渕本, 森、野坂、正木、中澤
  • Journal Title: 日本小児血液・がん学会雑誌 Volume: 50(3) Pages: 322-326
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased expression of survivin in hepatoblastoma after chemotherapy. (2013)
  • Author(s): Uehara S, Oue T, Kawatsu M, Nara K, Fukuzawa M.
  • Journal Title: Eur J Pediatr Surg Volume: 46 Pages: 326-331
  • DOI: 10.1055/s-0033-1333637
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 頬部横紋筋肉腫に対する集学的治療後4年で発生した耳下腺悪性腫瘍の1例. (2013)
  • Author(s): 上原秀一郎、太田秀明、山本佳史、橋井佳子、大植孝治、福澤正洋
  • Journal Title: 日本小児血液・がん学会雑誌 Volume: 50 Pages: 232-236
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PAX3-NCOA2 fusion gene has a dual role in promoting the proliferation and inhibiting the myogenic differentiation of rhabdomyosarcoma cells. (2013)
  • Author(s): Yoshida H, Miyachi M, Hosoi H, et al.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 11 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/onc.2013.491.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Case With Sacrococcygeal Primitive Myxoid Mesenchymal Tumor of Infancy: A Case Report and Review of the Literature. (2013)
  • Author(s): Saito A, Taketani T, Kanai R, Kanagawa T, Kumori K, Yamamoto N, Ishikawa N, Takita J, Yamaguchi S.
  • Journal Title: J Pediatr Hematol Oncol. Volume: 35 Pages: e280-282, 2013
  • DOI: 10.1097/MPH.0b013e31829182bb.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of genetic lesions in rhabdomyosarcoma using a high-density single nucleotide polymorphism array. (2013)
  • Author(s): Nishimura R, Takita J, Sato-Otsubo A, Kato M Koh K, Hanada R, Tanaka Y, Kato K, Maeda D, Fukayama M, Sanada M, Hayashi Y, Ogawa S.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 104 Pages: 856-864
  • DOI: 10.1111/cas.12173.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel SOS1 mutation in Costello/CFC syndrome affects signaling in both RAS and PI3K pathways. (2013)
  • Author(s): Tumurkhuu M, Saitoh M, Takita J, Mizuno M, Mizuguchi M.
  • Journal Title: J Recept Signal Transduct Res. Volume: 33 Pages: 124-128
  • DOI: 10.3109/10799893.2013.779279.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aggressive transformation of juvenile myelomonocytic leukemia associated with duplication of oncogenic KRAS in consequence of acquired uniparental disomy. (2013)
  • Author(s): Kato M, Yasui N, Seki M, Kishimoto H, Sato-Otsubo A, Hasegawa D, Kiyokawa N, Hanada R. Ogawa S, Manabe A, Takita J, Koh K.
  • Journal Title: J Pediatr. Volume: 162 Pages: 1285-1288
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.01.003.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 血清miR-206は、転移性横紋筋肉腫において高発現を示す (2013)
  • Author(s): 宮地 充, 土屋邦彦, 細井 創, 他
  • Organizer: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡シーホーク（福岡県）
  • Year and Date: 20131129-20131201
• [Presentation] 神経芽腫大規模検体におけるGenetic landscape. (2013)
  • Author(s): 瓜生久美子，西村力，吉田健一，関正史，佐藤悠佑，佐藤亜以子，吉田美沙，加藤元博，星野論子，樋渡光輝，岡明，林泰秀，小川誠司，滝田順子
  • Organizer: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク（福岡）
  • Year and Date: 20131129-20131201
• [Presentation] 次世代シークエンサーを用いた、神経芽腫における１１ｑLOHの責任遺伝子のターゲットキャプチャー (2013)
  • Author(s): 吉田美沙，吉田健一，佐藤悠佑，佐藤亜以子，関正史，西村力，瓜生久美子，星野論子，樋渡光輝，加藤元博，岡明，小川誠司，林泰秀，滝田順子
  • Organizer: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク（福岡）
  • Year and Date: 20131129-20131201
• [Presentation] 全エクソーム解析による肝芽腫における羅的ゲノム解析 (2013)
  • Author(s): 星野諭子，西村力，関正史，奥野友介，吉田健一，白石友一，加藤元博，宮野悟，岡明，林泰秀，岩中督，小川誠司，滝田順子
  • Organizer: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク（福岡）
  • Year and Date: 20131129-20131201
• [Presentation] 散発性胸膜肺芽腫におけるDICER1の両アレル変異 (2013)
  • Author(s): 関正史，吉田健一，白石友一，佐藤悠佑，西村力，奥野友介，千葉健一，田中陽子，加藤啓輔，加藤元博，花田良二，野村優子，朴明子，石田敏章，岡明，宮野悟，林泰秀，小川誠司，滝田順子
  • Organizer: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク（福岡）
  • Year and Date: 20131129-20131201
• [Presentation] 網羅的ゲノム解析における小児T－ALL再発例、非再発例の検討． (2013)
  • Author(s): 関正史，吉田健一，白石友一，佐藤悠佑，千葉健一，田中陽子，加藤元博，花田良二，岡明，宮野悟，林泰秀，小川誠司，滝田順子
  • Organizer: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク（福岡）
  • Year and Date: 20131129-20131201
• [Presentation] 小児固形主要における治療標的の探索。 (2013)
  • Author(s): 滝田順子
  • Organizer: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク（福岡）
  • Year and Date: 20131129-20131201
  • Invited
• [Presentation] Circulating microRNA expression profiles identify patients with metastatic rhabdomyosarcoma. (2013)
  • Author(s): Miyachi M, Tsuchiya K, Hosoi H, et al.
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 新規ALK結合蛋白質であるFlotillin-1は、endocytosisを介してALKシグナルを制御する (2013)
  • Author(s): 富山新太，上北尚正，山口英樹，佐々木一樹，滝田順子，中川原章，森健太郎，堺隆一
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川）
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 次世代シーケンサーを用いた肝芽腫の全エクソーム解析 (2013)
  • Author(s): 星野諭子，西村力，関正史，奥野友介，白石友一，佐藤祐介，吉田健一，宮野悟，林泰秀，岩中督，小川誠司，滝田順子
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川）
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] 小児T細胞性ALLにおける網羅的ゲノム解析 (2013)
  • Author(s): 関正史，西村力，星野論子，吉田健一，佐藤悠佑，奥野雄介，白石悠一，加藤元博，康勝好，宮野悟，林泰秀，小川誠司，滝田順子
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川）
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] High serum miR-206 expression levels define an aggressive rhabdomyosarcoma subtype. 45th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (2013)
  • Author(s): Miyachi M，Tsuchiya K，Hosoi H, et al．
  • Organizer: 45th Congress of the International Society of Pediatric Oncology
  • Place of Presentation: 香港（中国）
  • Year and Date: 20130925-20130928
• [Presentation] The Genetic landscape of pleuropulmonary blastoma. (2013)
  • Author(s): Seki M. Nishimura R, Hoshino N, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Sanada M, Miyano S, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J
  • Organizer: The 45th Congress of the International Society of Paediatric Oncology
  • Place of Presentation: Hong Kong(China)
  • Year and Date: 20130925-20130928
• [Presentation] Identification of Somatic and Germline Mutations using Whole exome sequencing of hepatoblastoma. (2013)
  • Author(s): Hoshino N, Nishimura R, Seki M, Okuno Y, Shiraishi Y, Sato Y, Yoshida K, Miyano S, Hahashi Y, Iwanaka T, gawa S, Takita J
  • Organizer: The 45th Congress of the International Society of Paediatric Oncology
  • Place of Presentation: Hong Kong(China)
  • Year and Date: 20130925-20130928
• [Presentation] The Genetic landscapes of rhabdomyosarcoma. (2013)
  • Author(s): Nishimura R, Yoshida K, Shiraishi Y, Okuno Y, Seki M, Hoshimo N, Sanada M, Hayashi Y, Miyano S, Ogawa S, Takita J
  • Organizer: The 45th Congress of the International Society of Paediatric Oncology
  • Place of Presentation: Hong Kong(China)
  • Year and Date: 20130925-20130928
• [Presentation] ターゲットキャプチャーを用いた神経芽腫におけるエピジェネティック関連遺伝子の網羅的ゲノム解析 (2013)
  • Author(s): 星野論子, 西村力, 関正史, 奥野友介, 吉田健一, 白石友一, 宮野悟, 林泰秀, 小川誠司, 岩中督, 滝田順子
  • Organizer: 第50回 日本小児外科学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京）
  • Year and Date: 20130530-20130601
• [Presentation] Exome sequencing analysis in rhabdomyosarcoma including metastatic or relapsed tumors. (2013)
  • Author(s): Nishimura R, Yoshida K, Shiraishi Y, Okuno Y, Seki M, Hoshino N, Sanada M, Hayashi Y, Miyano S, Ogawa S, Takita J
  • Organizer: 9th ASPR Congress
  • Place of Presentation: Kuching (Malaysia)
  • Year and Date: 20130509-20130512
• [Presentation] Genome-wide analyses of pleuropulmonary blastoma. (2013)
  • Author(s): Seki M, Nishimiura R, Hoshino N, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Sanada M, Kato K, Miyano S, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J
  • Organizer: 9th ASPR Congress
  • Place of Presentation: Kuching (Malaysia)
  • Year and Date: 20130509-20130512
• [Presentation] 再発T細胞性ALLにおける網羅的ゲノム解析 (2013)
  • Author(s): 関正史，西村力，星野論子，奥野友介，白石友一，吉田健一，宮野悟，林泰秀，小川誠司，滝田順子
  • Organizer: 第116回日本小児科学術集会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島）
  • Year and Date: 20130419-20130421
• [Presentation] 神経芽腫におけるエピジェネティック関連遺伝子の網羅的ゲノム解析 (2013)
  • Author(s): 星野諭子，西村力，関正史，奥野友介，吉田健一，白石友一，林泰秀，宮野悟，小川誠司，滝田順子
  • Organizer: 第116回日本小児科学術集会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島）
  • Year and Date: 20130419-20130421
• [Presentation] 次世代シーケンサを用いた横紋筋肉腫の標的分子の探索 (2013)
  • Author(s): 西村力，吉田健一，白石友一，奥野友介，真田昌，林泰秀，宮野悟，小川誠司，滝田順子
  • Organizer: 第116回日本小児科学術集会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島）
  • Year and Date: 20130419-20130421
• [Presentation] 小児悪性腫瘍の病因解明を目指すエクソーム解析。 (2013)
  • Author(s): 滝田順子
  • Organizer: 第116回日本小児科学術集会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島）
  • Year and Date: 20130419-20130421
  • Invited
• [Presentation] 難治性小児悪性腫瘍の遠隔転移（肺・肝転移）に対する外科治療の意義.
  • Author(s): 大植孝治、上原秀一郎、上野豪久、米田光宏、福澤正洋、吉田寿雄、橋井佳子
  • Organizer: 日本外科学会定期学術集会(113)
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡）
• [Presentation] 閉塞性黄疸で発症した胆道原発横紋筋肉腫の1例
  • Author(s): 梅田 聡、佐藤真穂、米田光宏、田附裕子 、井上雅美、西川正則、中山雅弘、竹内 真、宮地 充、細井 創、福澤正洋.
  • Organizer: 日本小児血液・がん学会（55）
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク（福岡）
• [Presentation] シンポジウム「難治性小児がんの集学的治療と小児外科医の役割」、小児がんの集学的治療と小児外科医の役割：日本横紋筋肉腫研究グループ(JRSG)における臨床試験の経験から
  • Author(s): 池田 均、森川康英
  • Organizer: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡）
• [Presentation] 外科治療委員会報告
  • Author(s): 池田 均
  • Organizer: 第14回JRSG研究会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学（東京）
• [Presentation] 小児固形腫瘍における標的分子の探索。
  • Author(s): 滝田順子
  • Organizer: 第59回神奈川小児腫瘍研究会
  • Place of Presentation: （横浜）
  • Invited