2010 Fiscal Year Annual Research Report
家族性パーキンソン病PARK7原因遺伝子DJ-1の機能解析と創薬
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21390014
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
有賀 寛芳 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (20143505)
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| Keywords | 脳神経疾患 / 癌 / ストレス / 蛋白質 / 遺伝子 |
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| Research Abstract |
パーキンソン病は遺伝的、及び環境要因による酸化ストレスとそれに伴うミトコンドリア阻害により、ドパミン神経細胞死が誘発され、ドパミン量の減少が原因と考えられているが、未だに詳細は不明である。パーキンソン病の治療は、不足するドパミンを補充する対症療薬が用いられているが、治療中も神経細胞死は進行することから、酸化ストレス誘導神経細胞死を阻止する根本的な治療薬の開発が必須である。
今年度、ドパミン合成のキー酵素をコードするチロシンヒロドキシラーゼ(TH)遺伝子発現をヒト特異的にDJ-1が正に制御する分子機構を明らかにした。具体的には、ヒトTH遣伝子上流領域に結合する転写レプレッサーPSFにDJ-1が結合し、PSFをTH遺伝子から離脱させる。マウスにおいてはこの系は存在しなかった。従ってDJ-1変異が原因のパーキンソン病患者ではドパミン量の減少が見られるのに対し、DJ-1ノックアウトマウスではそれが見られないことに対する1つの解答を与えたものと考えられる(Ishikawa et al.JBC,2010).更に、DJ-1によるミトコンドリア分解(マイトファジー)機構を解析し、DJ-1がストレス防御におけるミトコンドリアクリアランスを正に制御することを明らかにした。また、酸化ストレス下におけるDJ-1とp53との相互作用を解析し、DJ-1の酸化状態に依存してp53経路を活性化することを明らかにした。
また、パーキンソン病治療薬を目的としてDJ-1の活性領域である106番目のシステイン領域に結合する低分子化合物を生薬成分から(Gao et al.JPS,2011)、またin silicoスクリーニングにより(Kitamura et al Mol.Neurodegeneration, in revision)新たに単離し、解析した。
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Research Products
(6 results)
