2009 Fiscal Year Annual Research Report
アラキドン酸代謝酵素遺伝子改変マウスを用いた環境化学物質の新奇毒性発現機構の解析
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21390036
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
原 俊太郎 Showa University, 薬学部, 教授 (50222229)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中谷 良人 昭和大学, 薬学部, 講師 (80266163)
桑田 浩 昭和大学, 薬学部, 助教 (80286864)
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| Keywords | 環境化学物質 / プロスタグランジン / ホスホリパーゼA2 / アラキドン酸代謝 / 遺伝子改変マウス |
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| Research Abstract |
本研究では、アラキドン酸代謝酵素遺伝子改変マウスを用い、環境化学物質の生体内標的としてアラキドン酸代謝酵素に注目するという、これまでの研究とは異なる視点で、環境化学物質の新たな毒性発現機構を明らかにすることを目的としている。本年度は以下の点を明らかにした。
1. 環境化学物質の雄性生殖毒性の標的としてのsPLA_2-Xの解析
sPLA_2-X遺伝子欠損マウス由来の精子では、自発性アクロソーム反応に加え、Ca^<2+>依存的なアクロソーム反応が減弱していることがわかった。この減弱は反応系にリゾホスファチジルコリンを添加することにより回復した。また、すでに申請者らがsPLA_2-Xの阻害を介して精子の受精能を低下させることを明らかにしているフタル酸エステル類の代謝物MEHPは、このCa^<2+>依存的なアクロソーム反応を抑制することを見出した。
2. 環境化学物質に対する毒性防御因子としてのiPLA_2-γの解析
マウス小脳顆粒細胞を調製し、申請者らが過酸化脂質の除去に関わることを見出したiPLA_2-γの阻害剤であるBELで前処理するとメチル水銀に対する感受性が高まることがわかった。現在、iPLA_2-γ遺伝子欠損マウス由来の小脳顆粒細胞を調製し、遺伝子欠損がメチル水銀に対する感受性に及ぼす影響を検討している。
さらに本年度はiPLA_2-γ遺伝子欠損マウスの新たな表現型として、ADP刺激に伴う血小板活性化の低下、止血反応の減弱および血栓形成の抑制を見出した。
3. 新たに樹立したmPGES-1/PGIS二重遺伝子欠損マウスの表現型の解析
新たに樹立したmPGES-1/PGIS二重遺伝子欠損マウス由来の卵巣、腎臓などの組織、腹腔マクロファージでは、PGE_2およびPGI_2、いずれのプロスタグランジン類の産生も低下していた。しかし、当初予測していた雌性生殖系の異常は観察されなかった。
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