2010 Fiscal Year Annual Research Report
アラキドン酸代謝酵素遺伝子改変マウスを用いた環境化学物質の新奇毒性発現機構の解析
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21390036
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
原 俊太郎 昭和大学, 薬学部, 教授 (50222229)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中谷 良人 昭和大学, 薬学部, 講師 (80266163)
桑田 浩 昭和大学, 薬学部, 助教 (80286864)
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| Keywords | 環境化学物質 / プロスタグランジン / ホスホリパーゼA2 / アラキドン酸代謝 / 遺伝子改変マウス |
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| Research Abstract |
本研究では、アラキドン酸代謝酵素遺伝子改変マウスを用い、環境化学物質の生体内標的としてアラキドン酸代謝酵素に注目するという、これまでの研究とは異なる視点で、環境化学物質の新たな毒性発現機構を明らかにすることを目的としている。本年度は以下の点を明らかにした。
1. 環境化学物質の生殖毒性の標的としてのsPLA2-Xの解析:sPLA2-X遺伝子欠損マウス同士を交配すると、産仔数の顕著な減少が観察される。精子に発現しているsPLA2-Xがアクロソーム反応に関わることを昨年度までに明らかにしたが、本年度、マウスにおけるsPLA2-Xの遺伝子欠損はアクロソーム反応より前の精子の活性(運動能など)には影響を及ぼさないことを明らかにした。また、sPLA2-Xは卵母細胞、子宮の管腔側上皮細胞にも発現しており、本酵素は雄性生殖系のみならず雌性生殖系にも深く関わることを示した。
2. 環境化学物質に対する毒性防御因子としてのiPLA2の解析:iPLA2βおよびγの阻害剤であるBELで前処理すると、生後1日目のマウスから調製した小脳顆粒細胞だけでなく、生後4~6日のマウスから調製したより分化した神経細胞をメチル水銀に曝露した際に見られる神経細胞も亢進されることを明らかにした。また、ラセミ体のBELだけでなく、iPLA2β、γをそれぞれより選択的に阻害するs-BEL、R-BELのいずれもが神経細胞死を亢進させることから、iPLA2β、γのいずれもがメチル水銀の神経毒性に対する防御因子として働くことを明らかにした。
3. mPGES-1/PGIS二重遺伝子欠損マウスの表現型の解析:本研究で新たに樹立したmPGES-1/PGIS二重遺伝子欠損マウスでは、明らかな腎臓障害が観察された。また、酢酸ライジング反応を検討したところ、リポ多糖前投与によりCOX-2を誘導した場合、COX-2を誘導しなかった場合、いずれにおいても、疼痛応答の減弱が観察された。
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