統合失調症脆弱因子としてのPACAP遺伝子の分子基盤解析

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390069
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 馬場 明道 大阪大学, 名誉教授 (70107100)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (30240849) ; 新谷 紀人 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (10335367) ; 早田 敦子 大阪大学, 連合小児発達研究科, 特任助教 (70390812)
• Keywords: 統合失調症 / 神経ペプチドPACAP / 遺伝子改変マウス / 精神疾患 / スパイン

Research Abstract

本研究は、これまでに明らかにしてきた統合失調症脆弱因子としてのPACAPの分子基盤を確立することを目的として計画・実施し、平成22年度は以下の成果を得た。
1) 統合失調症の病態の一部を反映したマウスであるPACAP欠損マウスの神経回路構築における異常を検討するため、初代培養神経細胞を用いて、神経発達の成熟期で見られるスパイン関連タンパク質PSD-95を指標とし免疫細胞染色を行ったところ、培養21日目のPACAP欠損マウス由来海馬神経細胞においてPSD-95陽性スパインの数の減少が認められた。また、8週齢のマウスの海馬CA1領域にてゴルジ染色を行ったところ、PACAP欠損マウスでは、野生型と比べ、スパイン数が減少するとともに異常な形態を持つスパインが多い傾向を示した。これらの結果は、PACAPが神経細胞の構築及び神経回路形成に関与している可能性を示すものである。
2) これまで、5-HT2A/2C受容体作動薬であるDOIの投与により一部の表現型について野生型マウスとPACAPヘテロ欠損マウス間でその反応性に違いが生じることを見出している。そこで、神経活性化マーカーであるc-fosを指標にPACAP欠損により反応性が変化している脳領域の特定を行った。その結果、両遺伝子型ではmPFC, SSCx, BLA, PVNにおいてc-Fos陽性細胞数が上昇した。とくに、SSCxでは野生型に比べPACAPヘテロ欠損マウスにおいて有意に上昇しており、PACAP欠損によりDOI腹腔内投与に対する神経細胞活性化が亢進していることが示唆された。SSCxにおける異常と統合失調症との関連が示唆されていることから、PACAP欠損によるSSCxの機能変化は精神疾患の脆弱性に関与する可能性があると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Increased binding of cortical and hippocampal group II metabotropic glutamate receptors in isolation-reared mice. (2011)
  • Author(s): Kawasaki T, Ago Y, Yano K, Araki R, Washida Y, Onoe H, Chaki S, Nakazato A, Hashimoto H, Baba A, Takuma K, Matsuda T.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 60 Pages: 397-404
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of endogenous pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in adult hippocampal neurogenesis. (2011)
  • Author(s): Ago Y, Yoneyama M, Ishihama T, Kataoka S, Kawada K, Tanaka T, Ogita K, Shintani N, Hashimoto H, Baba A, Takuma K, Matsuda T.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 172 Pages: 554-61
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The 9th International Symposium on VIP, PACAP, and Related Peptides. (2010)
  • Author(s): Miyata A, Shioda S, Baba A.
  • Journal Title: J Mol Neurosci. Volume: 42(3) Pages: 264-5
• [Journal Article] GnRH-induced PACAP and PAC1 receptor expression in pituitary gonadotrophs : a possible role in the regulation of gonadotropin subunit gene expression. (2010)
  • Author(s): Purwana IN, Kanasaki H, Oride A, Mijiddorj T, Shintani N, Hashimoto H, Baba A, Miyazaki K.
  • Journal Title: Peptides Volume: 31(9) Pages: 1748-55
  • Peer Reviewed
• [Presentation] スパイン形成におけるPACAPの役割 (2011)
  • Author(s): 尾形勝弥、早田敦子、勢力薫、狭間啓佑、百崎久恵.新谷紀人、橋本均、馬場明道
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20110322-20110324
• [Presentation] 神経細胞の発達・形成におけるPACAPの役割PACAP plays a critical role in neuronal development and morphology. (2010)
  • Author(s): Takano-Hayata A, Ogata K, Hazama K, Seiriki K, Momosaki H, Shintani N, Hashimoto H, Baba A.
  • Organizer: 第83回日本生化学会大会・第33回日本分子生物学会年会合同大会(BMB2010)
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20101207-20101210
• [Presentation] Possible Implication of Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide (PACAP) in Schizophrenia : Regulation of Spine Formation and Genetic Association (2010)
  • Author(s): Hashimoto H, Meltzer H, Hashimoto R, Jayathilake K, Takano-Hayata A, Ogata K, Shintani N, Takeda M, Baba A
  • Organizer: The ACNP 49th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Miami Beach, Florida, USA
  • Year and Date: 20101205-20101210
• [Presentation] 海馬神経新生、栄養因子産生における pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide の役割 Role of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in hippocampal neurogenesis and neurotrophic/growth factor expression (2010)
  • Author(s): 吾郷由希夫、米山雅紀、荻田喜代一、新谷紀人、橋本均、馬場明道、 田熊一敞、松田敏夫
  • Organizer: 第20回日本臨床精神神経薬理学会・第40回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Place of Presentation: 宮城県仙台市
  • Year and Date: 20100915-20100917
• [Presentation] PACAPシグナルと精神疾患 (2010)
  • Author(s): 橋本均, 新谷紀人, 早田敦子, 馬場明道
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2010京都ジンポジウム「中枢神経」
  • Place of Presentation: 京都(招待講演)
  • Year and Date: 20100909-20100910
• [Presentation] 海馬歯状回でのstathmin1の増加は異常な軸索伸展を惹起するIncreased stathmin1 expression in the dentate gyrus of mice causes abnormal axonal arborizations (2010)
  • Author(s): 山田浩平, 松崎伸介, 服部剛志, 桑原隆亮, 谷口学, 橋本均, 新谷紀人, 馬場明道, 熊本奈都子, 山田和男, 吉川武男, 片山泰一, 遠山正彌
  • Organizer: Neuro2010 第33回日本神経科学大会 第53回日本神経化学会大会 第20回日本神経回路学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20100902-20100904
• [Presentation] 長期隔離飼育負荷マウス脳での代謝型グルタミン酸2/3受容体機能解析 Increases in the binding of 〔3H〕 LY341495 of the prefrontal cortex and hippocampus in the isolation-reared mice (2010)
  • Author(s): 川崎俊之, 吾郷由希夫, 矢野耕史, 馬場明道, 松田敏夫, 尾上浩隆
  • Organizer: Neuro2010 第33回日本神経科学大会, 第53回日本神経化学会大会 第20回日本神経回路学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20100902-20100904
• [Presentation] 豊かな環境による海馬神経新生、栄養因子産生における神経ペプチドPACAPの役割 Roles of neuropeptide PACAP in enriched environment-induced neurogenesis and neurotrophic/growth factor expression in the hippocampus (2010)
  • Author(s): 吾郷由希夫、米山雅紀、荻田喜代一、新谷紀人、橋本均、馬場明道、田熊一敞、松田敏夫
  • Organizer: Neuro2010 第33回日本神経科学大会, 第53回日本神経化学会 大会第20回日本神経回路学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20100902-20100904
• [Presentation] Interaction between genetic and non-genetic factors modulates psychomotor behaviors in PACAP-heterozygous knockout mice (2010)
  • Author(s): Hazama K, Hayata A, Uetsuki K, Ogata K, Tajiri M, Momosaki, H Shintani N, Hashimoto H, Baba A
  • Organizer: Neuro2010 第33回日本神経科学大会, 第53回日本神経化学会大会 第20回日本神経回路学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20100902-20100904
• [Presentation] 新規統合失調症治療薬mGluR2/3作動薬によるPACAP欠損マウスの精神行動変化への改善作用 (2010)
  • Author(s): 狭間啓佑、芝崎康宏、吾郷由希夫、田熊一敞、松田敏夫、新谷紀人、早田敦子、橋本均、馬場明道
  • Organizer: 第118回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-11-19
• [Presentation] PACAPによる突起進展作用およびPACAP欠損マウスにおける神経細胞の形態変化 (2010)
  • Author(s): 尾形勝弥、勢力薫、早田敦子、百崎久恵、新谷紀人、橋本均、馬場明道
  • Organizer: 第118回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-11-19
• [Presentation] 豊かな環境飼育によるPACAP遺伝子欠損マウス異常行動改善の持続性 (2010)
  • Author(s): 山田さやか, 片岡駿介, 竹本光佑, 吾郷由希夫, 新谷紀人, 橋本均, 馬場明道, 田熊一敞, 松田敏夫
  • Organizer: 第60回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-10-30
• [Presentation] 神経細胞の発達・形成におけるPACAPの役割 (2010)
  • Author(s): 尾形勝弥, 狭間啓佑, 勢力薫, 早田敦子, 新谷紀人, 橋本均, 馬場明道
  • Organizer: 第60回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-10-30
• [Presentation] 精神疾患の発症に関わる遺伝子×環境相互作用の解析:神経ペプチドPACAP欠損マウスからの知見 (2010)
  • Author(s): 橋本均, 橋本亮太, 新谷紀人, 早田敦子, 武田雅俊, 馬場明道
  • Organizer: 第一回脳表現型の分子メカニズム研究会
  • Place of Presentation: 大阪(招待講演)
  • Year and Date: 2010-10-23
• [Presentation] 特定のsickness behavior発現における脳内CRTH2の選択的関与 (2010)
  • Author(s): 羽場亮太、新谷紀人、尾中勇祐、王海波、黒見藍、永田剛士、武永理佐、橋本均、早田敦子、平井博之、永田欽也、中村正孝、馬場明道
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2010
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-09-11
• [Remarks]
  • URL: http://molpharm.umin.jp/