2009 Fiscal Year Annual Research Report
造血細胞の分化・成熟プログラムにおける生体内環境応答機構の役割
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21390074
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
本橋 ほづみ Tohoku University, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00282351)
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| Keywords | 転写因子 / 巨核球 / 血小板 / 細胞分化 |
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| Research Abstract |
p45による転写活性化機構の解析を通して、巨核球からの血小板放出過程に入るシグナルを検討し、トロンボポエチン非依存的な巨核球終末分化段階の制御機構を明らかにすることを目標とした。巨核球系培養細胞MEG01におけるp45複合体構成因子の解析を行い、SWI/SNFクロマチンリモデリング因子、基本転写因子とメディエーター因子群などが含まれている事が明らかになった。胎児肝臓からの巨核球初代培養細胞を用いて、p45抗体によるクロマチン免疫沈降を行い、得られるゲノムDNA断片の塩基配列を網羅的に解析し、p45がゲノム上で結合する部位を特定した(ChIP-sequence解析)。これにより、p45は、血小板の機能に関連する遺伝子群のほか、ストレス応答に関与する遺伝子を直接制御していることがわかった。後者は、酸化ストレス応答の鍵因子であるNrf2と共通の標的遺伝子である。巨核球の分化成熟において、p45がNrf2を競合的に抑制することで、細胞内活性酸素種レベルが上昇することがわかった。血小板関連遺伝子とストレス応答遺伝子のp45結合配列とその周辺配列の解析を行い、比較することで、これら2つの遺伝子群の制御が異なるメカニズムを解明しつつある。
一方、p45の活性化により巨核球の成熟が亢進して、より凝集能が高い血小板が産生されうることを明らかにしつつある。p45を過剰発現するトランスジェニックマウスの末梢血中の血小板は、トロンビン刺激によるP-selectinの発現が亢進している。実際、p45過剰発現マウスの巨核球では、p45の下流で制御される血小板関連因子の遺伝子発現が亢進していることが示された。
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[Journal Article] The selective autophagy substrate p62 activates the stress response transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1.2010
Author(s)
Komatsu M, Kurokawa H, Waguri S, Taguchi K, Kobayashi A, Ichimura Y, Sou Y.-S., Ueno I, Sakamoto A, Tong KI, Kim M, Nishito Y, Iemura S.-i., Natsume T, Ueno T, Kominami E, Motohashi H, Tanaka K, Yamamoto M.
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Journal Title
Nat Cell Biol 12
Pages: 213-223
Peer Reviewed
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[Journal Article] Constitutively active aryl hydrocarbon receptor expressed in T cells increases immunization-induced IFN-γ production in mice but does not suppress T_h2-cytokine production or antibody production2009
Author(s)
Nohara, K., Suzuki, T., Ao, K., Murai, H., Miyamoto, Y., Inouye, K., Pan, X., Motohashi, H., Fujii-Kuriyama, Y., Yamamoto, M., Tohyama, C.
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Journal Title
Int Immunol 21
Pages: 769-777
Peer Reviewed
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