C型慢性肝炎インターフェロン療法の応答・不応答に関わる宿主遺伝子の探索

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390227
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 本多 政夫 金沢大学, 保健学系, 教授 (00272980)
• Keywords: C型肝炎ウイルス / インターフェロン / 治療抵抗性 / 肝内遺伝子発現 / IL28B

Research Abstract

C型慢性肝炎に対するインターフェロン(IFN)に対する応答、不応答に関わる因子の探索はIFN療法の治療成績の改善、その後の肝癌の発生阻止の観点から極めて重要と言える。今後、従来のIFN+Rib(リバビリン)併用療法に加え、NS3プロテアーゼインイビターが併用されても、IFNに対する治療反応性については依然として治療効果を決定する重要な因子であろうと考えられる。IFN不応答の要因には、ウイルス側因子と宿主側因子が関与していると考えられるが、本研究はIFN応答・不応答に関わる宿主因子を同定することを目的とした。我々はこれまでにC型慢性肝炎症例でIFN+Rib併用療法を受けた30症例について治療前の肝生検組織と治療開始一週後の肝生検を用いて、治療に伴う肝組織内の遺伝子発現変化をaffymetrix gene chipにて行った。同時に9症例からLCM法を用いて肝浸潤リンパ球、肝細胞を別々に分けて採取しIFN+Rib併用療法に伴う遺伝子発現変化を解析した。以上の解析からIFN治療不応例では肝内のISGが治療前から発現誘導されており、IFN治療によって新たに誘導されない現象を見出した。さらに、IL28Bの遺伝子多型が、治療前のISG発現と密接に関わっていることを明らかにした(Gastroenterology 2010)。また、肝浸潤リンパ球及び肝細胞の解析から、IFN治療不応例では肝浸潤リンパ球からIFN抑制遺伝子を誘導すると考えられるサイトカイン・増殖因子の発現亢進が認められ、IFN治療抵抗性と関連している可能性が示唆された(J Hepatol 2010)。これまでに、SDF-1、HB-EGF、OsteopontinなどがIFN治療不応例の肝浸潤リンパ球で発現亢進していることを見出しており、これらの増殖因子のHCV複製に対する効果を、HCVレプリコン、感染クローンを用いて検討した。

Research Products

• [Journal Article] Pre-treatment prediction of response to pegylated-mterferon plus ribavirin for chronic hepatitis C using genetic polymorphism in IL28B and vira 1 factors. (2010)
  • Author(s): Kurosaki M, Tanaka Y, Nishida N, Sakamoto N, Enomoto N, Honda M, et al
  • Journal Title: J Hepatol Volume: 54 Pages: 439-448
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a Secretory Protein c19orf10 Activated in Hepatocellular Carcinoma (2010)
  • Author(s): Sunagozaka H, Honda M, et al
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ITPA gene variant protects against anemia induced by pegylated interferon-a and ribavirin therapy for Japanese patients with chronic hepatitis C. (2010)
  • Author(s): Sakamoto N, Tanaka Y, Nakaga wa M, Yatsuhashi H, Nishiguchi S, Enomoto N, Azuma S, Nishi mura-Sakurai Y, Kakinuma S, Nishida N, Tokunaga K, Honda M, et.al
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 40 Pages: 1063-1071
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A liver-derived secretory protein, selenoprotein P, causes insulin resistan ce. (2010)
  • Author(s): Misu H, Takamura T. Takavama H, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Kurita S, Ishikura K, An do H, Takeshita Y, Ota T, Saku rai M, Yamashita T, Mizukoshi E, Yamashita T, Honda M, et al
  • Journal Title: Cell Metab Volume: 12 Pages: 483-495
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential interferon signaling in liver lobule and portal area cells under treatment for chronic hepatitis C. (2010)
  • Author(s): Honda M, et al
  • Journal Title: J Hepatol Volume: 53 Pages: 817-826
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential gene expression profiling in blood from patients with digesti ve system cancers. (2010)
  • Author(s): Honda M, et al
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 400 Pages: 7-15
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatic ISG expression is associated with genetic variation in interleuk in 28B and the outcome of IFN therapy for chronic hepatitis C. (2010)
  • Author(s): Honda M, et al
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 139 Pages: 499-509
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] La protein required for internal ribosome entry site-directed translation is a potential therapeutic target for hepatitis C virus replication. (2010)
  • Author(s): Shirasaki T, Honda M, et al
  • Journal Title: J Infect Dis Volume: 202 Pages: 75-85
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oncostatin m renders epithelial cell adhesion molecule-positive liver can cer stem cells sensitive to 5-Fluorouracil by inducing hepatocytic differe ntiation. (2010)
  • Author(s): Yamashita T, Honda M, et al
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 70 Pages: 4687-4697
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive gene expression analysis of 5'-end of mRNA identified n ovel intronic transcripts associated with hepatocellular carcinoma. (2010)
  • Author(s): Hodo Y, Hashimoto S, Honda M, et al
  • Journal Title: Genomics Volume: 95 Pages: 217-223
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Henatie TSG Expression is Associated with Genetic Variation in Tnterleu kin 28B and the Outcome of IFN Therapy for Chronic Hepatitis C. (2010)
  • Author(s): Masao Honda, et al
  • Organizer: The 7th APASL Single Topic Conference "Hepatitis C Virus"
  • Place of Presentation: Makuhari Messe(JAPAN)
  • Year and Date: 2010-12-18
• [Presentation] Jagged1は肝腫瘍においてゲノム増幅と発現亢進を示しNotch阻害剤γ・secre tase inhibitorは肝腫瘍の増殖を抑制する (2010)
  • Author(s): 川口和紀, 本多政夫, 他
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-12-10
• [Presentation] HCV-infection-specific miRNAs capable of regulating HCV replication (2010)
  • Author(s): Takayoshi Shirasaki, Masao Honda, et al
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-12-07
• [Presentation] Peretinoin, an acyclic retinoid, improves hepatic gene signature in patients with chronic hepatitis C following curative therapy of hepatocellular carcinoma. (2010)
  • Author(s): Masao Honda, et al
  • Organizer: The 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: Hynes Convention Center(USA)
  • Year and Date: 2010-11-02
• [Presentation] Expression of Squamous Cell Carcinoma Antigen Recognized by T Cells and Immune Responses in Patients with Hepatocellular Carcinoma. (2010)
  • Author(s): Eishiro Mizukoshi, Yasunari Na kamoto, Kuniaki Arai, Tatsuya Yamachita, Masao Honda. Shuichi Kaneko
  • Organizer: The 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: Hynes Convention Center(USA)
  • Year and Date: 2010-11-02
• [Presentation] Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/Bl is identified as a potenti al biomarker for hepatocellular carcinoma. (2010)
  • Author(s): Hideki Mizuno, Masao Honda, et al
  • Organizer: The 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: Hynes Convention Center(USA)
  • Year and Date: 2010-11-01
• [Presentation] Peretinoin, a cyclic retinoid, suppresses hepatic fibrosis and tumor in platelet derived growth factor(PDGF)-C transgenic mice. (2010)
  • Author(s): Hikari Okada, Masao Honda, et al
  • Organizer: The 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: Hynes Convention Center(USA)
  • Year and Date: 2010-11-01
• [Presentation] Heterogeneity and hierarchy of cancer stem cells in human liver cancer. (2010)
  • Author(s): Taro Yamashita, Masao Honda, et al
  • Organizer: The 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: Hynes Convention Center(USA)
  • Year and Date: 2010-10-31
• [Presentation] HVR1 quasispecies selection and neutralization by anti-HVR1 of HCV in cell culture are strongly influenced by mutations in the E 1E2 region outside of HVR1. (2010)
  • Author(s): Kazunori Kawaguchi, Kristina N Faulk, Masao Honda, et al
  • Organizer: The 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: Hynes Convention Center(USA)
  • Year and Date: 2010-10-31
• [Presentation] HCV-infection-specific miRNAs capable of regulating HCV replication. (2010)
  • Author(s): Takayoshi Shirasaki, Masao Honda, et al
  • Organizer: The 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: Hynes Convention Center(USA)
  • Year and Date: 2010-10-31
• [Presentation] Hepatic ISGs are associated with genetic variation in IL28B and the outcome of IFN therapy for chronic hepatitis C. (2010)
  • Author(s): Masao Honda, et al
  • Organizer: The 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: Hynes Convention Center(USA)
  • Year and Date: 2010-10-31
• [Presentation] C型慢性肝炎に対するインターフェロン治療抵抗性における肝内ISGs発現とIL28B遺伝子多型の役割 (2010)
  • Author(s): 本多政夫, 他2名
  • Organizer: 第14回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-10-15
• [Presentation] 当院における肝硬変に合併した門脈血栓症に対する治療の現状 (2010)
  • Author(s): 林武弘, 鷹取元, 荒井邦明, 柿木嘉平太, 加賀谷尚史, 山下太郎, 酒井佳夫, 山下竜也, 水腰英四郎, 酒井明人, 中本安成, 本多政夫, 岡田俊英, 金子周一
  • Organizer: 第14回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-10-14
• [Presentation] 癌幹細胞の特徴に応じたテラメード医療の検討 (2010)
  • Author(s): 山下太郎, 本多政夫, 金子周一
  • Organizer: 第14回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-10-13
• [Presentation] 遺伝子発現プロファイルを用いた肝細胞癌(HCC)治療における新規分子標的の同定 (2010)
  • Author(s): 砂子阪肇, 本多政夫, 金子周一
  • Organizer: 第14回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-10-13
• [Presentation] HVR1 quasispecies selection and neutralization by anti-HVR1 of HCV in cell culture are strongly influenced by mutations in the EIE2 region outside of HCR1. (2010)
  • Author(s): Kazunori Kawaguchi, Kristina N Faulk, Masao Honda, et al
  • Organizer: The 17th International Meeting on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • Place of Presentation: PACIFICO Yokohama (JAPAN)
  • Year and Date: 2010-09-13
• [Presentation] Hepatic ISGs is associated with genetic variation in 1L28B and the out come of IFN therapy for chronic hepatitis C. (2010)
  • Author(s): Masao Honda, et al
  • Organizer: The 17th International Meeting on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • Place of Presentation: PACIFICO Yokohama (JAPAN)
  • Year and Date: 2010-09-12
• [Presentation] Osteopontine Released from Ischemic Myocardium Altered Hepatic Gene Expression Profiles in Mice. (2010)
  • Author(s): Hiroshi Ootsuji, Masao Honda, et al
  • Organizer: The 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • Place of Presentation: Hynes Convention Center(USA)
  • Year and Date: 2010-09-12
• [Presentation] HCV-infection-specific miRNA capable of regulating HCV replication. (2010)
  • Author(s): Takayoshi Shirasaki, Masao Hon da, et al
  • Organizer: The 17th International Meeting on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • Place of Presentation: PACIFICO Yokohama (JAPAN)
  • Year and Date: 2010-09-11
• [Presentation] 当科および関連施設における肝癌に対するソラフェニブの副作用に関する検討 (2010)
  • Author(s): 梶喜一郎, 寺島健志, 砂子阪肇, 鷹取元, 荒井邦明, 柿木嘉平太, 加賀谷尚史, 山下太郎, 酒井佳夫, 山下竜也, 水腰英四郎, 酒井明人, 中本安成, 本多政夫, 金子周一
  • Organizer: 第46回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-07-09
• [Presentation] 当科及び関連施設における肝癌に対するソラフェニブの抗腫瘍効果の検討 (2010)
  • Author(s): 竹越快, 砂子阪肇, 大石尚毅, 鷹取元, 荒井邦明, 柿木嘉平太, 加賀谷尚史, 山下太郎, 酒井佳夫, 山下竜也, 水腰英四郎, 酒井明人, 中本安成, 本多政夫, 岡田俊英, 金子周一
  • Organizer: 第46回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-07-09
• [Presentation] 非B非C肝癌の臨床的特徴と経年的推移について (2010)
  • Author(s): 矢野正明, 荒井邦明, 砂子阪肇, 大石尚毅, 鷹取元, 柿木嘉平太, 山下太郎, 加賀谷尚史, 酒井佳夫, 山下竜也, 水腰英四郎, 酒井明人, 中本安成, 本多政夫, 金子周一
  • Organizer: 第46回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-07-08
• [Presentation] 肝外転移を有する肝細胞癌に対するソラフェニブ治療の検討 (2010)
  • Author(s): 岡藤啓史, 山下竜也, 寺島健志, 砂子阪肇, 荒井邦明, 本多政夫, 金子周一
  • Organizer: 第46回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 大岐国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-07-08
• [Presentation] 肝細胞癌に対する放射線療法とそれに伴う胃十二指腸病変に関する検討 (2010)
  • Author(s): 高畠央, 砂子阪肇, 鷹取元, 荒井邦明, 柿木嘉平太, 加賀谷尚史, 山下太郎, 酒井佳夫, 山下竜也, 水腰英四郎, 酒井明人, 中本安成, 本多政夫, 他
  • Organizer: 第46回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-07-08
• [Presentation] 進行肝細胞癌に対しsorafbnib療法後にIFN併用肝動注化学療法を施行し奏効を得た2例 (2010)
  • Author(s): 山田和俊, 山下竜也, 寺島健志, 荒井邦明, 砂子阪肇, 本多政夫, 金守周一
  • Organizer: 第46回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-07-08
• [Presentation] OncostatinMを用いた幹細胞様肝癌の分化誘導療法の検討 (2010)
  • Author(s): 山下太郎, 本多政夫, 金子周一
  • Organizer: 第46回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルメトロポリタン山形(山形県
  • Year and Date: 2010-05-28
• [Presentation] 当院における肝移植後且CV再発症例に対する治療戦略 (2010)
  • Author(s): 柿木嘉平太, 酒井明人, 荒井邦明, 加賀谷尚史, 酒井佳夫,山下竜也, 水腰英四郎, 中本安成, 本多政夫, 他
  • Organizer: 第46回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホプルメトロホリタン山形(山形県)
  • Year and Date: 2010-05-28
• [Presentation] 制御蛋白および癌遺伝子発現によるヒト正常肝細胞の形質転換 (2010)
  • Author(s): 大石尚毅, 中本安成, 林武弘, 本多政夫, 金子周一
  • Organizer: 第46回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルメトロポリタン山形(山形県)
  • Year and Date: 2010-05-28
• [Presentation] 非環式レチノイド・NIK333は血小板由来増殖因子(PDGF)C過剰発現肝発癌モデルマウスの肝線維化・肝発癌を抑制する (2010)
  • Author(s): 岡田光, 本多政夫, 他
  • Organizer: 第46回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルメトロポリタン山形(山形県)
  • Year and Date: 2010-05-27
• [Presentation] 消化器癌における全血遺伝子発現の特徴 (2010)
  • Author(s): 酒井佳夫, 本多政夫, 金子周一
  • Organizer: 第96回日本消化器病学会
  • Place of Presentation: 新潟県民会館(新潟県)
  • Year and Date: 2010-04-24
• [Presentation] 肝細胞癌における脂肪酸合成経路の活性化は癌の幹細胞性と関連する (2010)
  • Author(s): 山下太郎, 本多政夫, 金子周一
  • Organizer: 第96回日本消化器病学会
  • Place of Presentation: 新潟県民会館(新潟県)
  • Year and Date: 2010-04-23