2009 Fiscal Year Annual Research Report
HGFによるEGFR活性型変異陽性肺癌の分子標的薬耐性を克服する個別化医療開発
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21390256
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
矢野 聖二 Kanazawa University, がん研究所, 教授 (30294672)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 忠明 金沢大学, 附属病院, 助教 (00507048)
王 偉 金沢大学, がん研究所, 研究員 (80467117)
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| Keywords | 肺癌 / 公子標的治療 / 薬剤耐性 / 肝細胞増殖因子 / MET / 線維芽細胞 / 上皮成長因子受容体 / ゲフィチニブ |
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| Research Abstract |
上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)はEGFR遺伝子変異を有する肺癌に著効を示す重要な分子標的薬であるが、EGFR変異を有するにもかかわらず25-30%の症例ではEGFR-TKIが奏効しない(自然耐性)ことや著効例においても獲得耐性を生じ再燃する(獲得耐性)ことが臨床上の大きな問題となっている。本研究では、HGFによるEGFR-TKI耐性に対する新規治療法を開発するとともに、HGFによる耐性を予測するバイオマーカーを確立し、これらを用いた個別化医療に展開することを目的とし、以下のような成果をあげた。
1)肺癌手術検体を用いた解析で、肺癌組織中にはHGFを高発現する線維芽細胞が存在すること、HGFを高発現する線維芽細胞がin vitroおよびin vivoにおいてEGFR遺伝子変異を有する肺癌細胞のゲフィチニブおよびエルロチニブ耐性を誘導することを明らかにした。
2)線維芽細胞によるゲフィチニブ耐性は、抗HGF抗体やHGFと受容体METの結合を阻害する物質(NK4)をゲフィチニブと併用することで克服できることを、in vitroおよびin vivoにおいて明らかにした。
3)近年、不可逆型EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)はゲフィチニブやエルロチニブの獲得耐性機構として最も頻度の高いEGFRの二次的遺伝子変異(T790M)による耐性を克服する薬剤として期待されているが、HGFはゲフィチニブやエルロチニブのような可逆型EGFR-TKIのみならず不可逆型EGFR-TKIに対しても耐性を誘導することを見出した。さらに、抗HGF抗体やHGFと受容体METの結合を阻害する物質(NK4)を不可逆型EGFR-TKIと併用することで克服できることを明らかにした。
4)以上のような研究成果をもとに、「分子標的薬に対する感受性が低下している癌の治療薬および分子標的薬に対する感受性を増強する医薬組成物」という発明名称で特許出願した。
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