筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と新たな遺伝子・タンパク・再生療法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390267
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 阿部 康二 Okayama University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20212540)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 佳生 岡山大学, 大学病院, 講師 (00282400)
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / SOD1 / トランスジェニックマウス / Nogo-A / NaR / γ1-Laminin / Sema3A

Research Abstract

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の分子病態解明と新規治療法の開発を目的として以下の研究を行った。ALSモデル動物であるG93A変異型SOD1遺伝子導入トランスジェニックマウス(Tgマウス)を用いて、Nogo-AおよびそのレセプターであるNgRの時間的空間的な発現様式を解析した。Tgマウスの脊髄前角の運動ニューロンにおけるNogo-A発現は10週齢で一過性に増加し、15-18週齢では進行性に減少した。同様にNgR発現も10週齢で一過性に増加し、15-18週齢では進行性に減少した。対照として解析した脊髄背側部や小脳におけるNogo-A・NgRの発現は病態の進行に応じた変化を認めなかった。以上よりNogo-AおよびNgRの一過性の過剰発現は病的ストレスが加わったALS脊髄において運動ニューロンがより長く生存するために生じた反応である可能性が本研究により初めて示された。
また、ニューロンを取り囲む細胞外マトリックスの中で、再生促進や阻害に関与するタンパクの発現パターンをTgマウスの脊髄で経時的に観察し、ニューロン周囲の再生環境を評価した。また、シナプス部位で実際に再生が行われているかを検討した。ALSモデルマウスの脊髄前角では病態の進行と共に再生促進因子γ1-Lamininの増加と再生阻害因子Sema3Aの減少がみられ、ニューロン周囲の環境は必ずしも再生にとって不利ではないことが示唆された。一方、シナプス部位では再生部位に発現するタンパクであるGAP43の発現は増加したが、実際のシナプスを反映するsynaptotagmin1は減少し、効果的なシナプス再生には至っていないことが示唆された。以上の、ALS病態下の運動ニューロン内で特異的に変化している因士や運動ニューロン周囲の環境因子の解析結果は、ALSにおける病的状態から回復するための治療法開発へ向けて重要な知見となりうると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Motor impairment and aberrant production of neurochemicals in human alpha-synuclein A30P+A53T transgenic mice with alpha-synuclein pathology (2009)
  • Author(s): Ikeda M, Kamarayashi T, Earigaya Y, Sasaki A, Yamada S, Mataubara E, Murakami T, Tanaka Y, Kurata T, Wuhua X, Ueda K, Kuribara K, Ikarashi Y, Makazato Y, Okamoto E, Abe K., Shoji M
  • Journal Title: Brain Res. 1250 Pages: 232-241
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spinal anterior horn has the capacity to self-regenerate in amyotrophic lateral sclerosis model mice (2009)
  • Author(s): Miyazaki K, Nagai M, Morimoto N, Kurata T, Takehisa Y, Ikeda Y, Abe K
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. 87 Pages: 3639-3648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changes of Nogo-A and receptor NgR in the lumbar spinal cord of ALS model mice (2009)
  • Author(s): Miyazaki K, Nagai M, Ohta Y, Morimoto N, Kurata T, Murakami T, Takehisa Y, Ikeda Y, Kamiya T, Abe K
  • Journal Title: Neurol.Res. 31 Pages: 316-321
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Progressive decrease in the level of YAPdeltaCs, prosurvival isoforms of YAP, in the spinal cord of transgenic mouse carrying a mutant SOD1 gene (2009)
  • Author(s): Morimoto N, Nagai M, Miyazaki K, Kurata T, Takehisa Y, Ikeda Y, Kamiya T, Okazawa H, Abe K
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. 87 Pages: 928-936
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of parkinsonism-related proteins in the spinal motor neurons of transgenic mouse carrying a mutant SOD1 gene (2009)
  • Author(s): Morimoto N, Nagai M, Miyazaki K, Ohta Y, Kurata T, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Asanuma M, Abe K
  • Journal Title: J. Neurosci. Res. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early detachment of neuromuscular junction proteins in ALS mice with SODG93A mutation (2009)
  • Author(s): Narai H, Manabe Y, Nagai M, Nagano I, Ohta Y, Murakami T, Takehisa Y, Kamiya T, Abe K
  • Journal Title: Neurology International 1 Pages: e16
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of the free radical scavenger, edaravone, for motor palsy of acute lacunar infarction (2009)
  • Author(s): Ohta Y, Takamatsu K, Fukushima T, Ikegami S, Takeda I, Ota T, Goto K, Abe K
  • Journal Title: Intern.Med. 48 Pages: 593-596
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of Parkinson disease-related proteins in motor neurons after transient spinal cord ischemia in rabbits (2009)
  • Author(s): Sakurai M, Kawamura T, Nishimura H, Suzuki H, Tezuka F, Abe K
  • Journal Title: J.Cereb.Blood Flow Metab. 29 Pages: 752-758
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dissociation and protection of the neurovascular unit after thrombolysis and reperfusion in ischemic rat brain (2009)
  • Author(s): Yamashita T, Kamiya T, Deguchi K, Inaba T, Zhang H, Shang J, Miyazaki K, Ohtsuka A, Katayama Y, Abe K
  • Journal Title: J.Cereb.Blood Flow Metab. 29 Pages: 715-725
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene and stem cell therapy in ischemic stroke (2009)
  • Author(s): Yamashita T, Deguchi K, Nagotani S, Kamiya T, Abe K
  • Journal Title: Cell Transplantation 18 Pages: 999-1002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Therapeutic strategy for ischemic stroke (2009)
  • Author(s): Yamashita T, Deguchi K, Sehara Y, Lukic-Panin V, Zhang H, Kamiya T, Abe K
  • Journal Title: Neurochem Res. 34 Pages: 707-710
  • Peer Reviewed
• [Presentation] G93A変異型SOD1-トランスジェニックマウスの脊髄運動ニューロンにおけるパーキンソニズムに関連した蛋白の発現について (2009)
  • Author(s): 森本展年、永井真貴子、宮崎一徳、太田康之、武久康、倉田智子、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第9回日本ミトコンドリア学会年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20091217-20091219
• [Presentation] The spinal anterior horn has the capacity to self-regenerate in ALS model mice (2009)
  • Author(s): Miyazaki K, Nagai M, Morimoto N, Kurata T, Kozuki M, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Organizer: The 2009 International Symposium on Early Detection and Rehabilitation Technology of Dementia
  • Place of Presentation: Okayama, Japan
  • Year and Date: 20091211-20091212
• [Presentation] The shift of balance between YAPdeltaCs as prosurvival factors and activated p73 as a promoter of apoptosis in dementia related neurodegenerative disease (2009)
  • Author(s): Morimoto N, Nagai M, Miyazaki K, Ohta Y, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Organizer: The 2009 International Symposium on Early Detection and Rehabilitation Technology of Dementia
  • Place of Presentation: Okayama, Japan
  • Year and Date: 20091211-20091212
• [Presentation] Progressive decrease of YAPΔCs, prosurvival isoforms of YAP, in the spinal cord of ALS model mice (2009)
  • Author(s): Morimoto N, Nagai M, Miyazaki K, Ohta Y, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Takao Y, Takao T, Abe K
  • Organizer: 19th World Congress of Neurology
  • Place of Presentation: Bangkok, Thailand
  • Year and Date: 20091024-20091030
• [Presentation] Therapeutic benefits of intrathecal protein therapy in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • Author(s): Ohta Y, Nagai M, Morimoto N, Miyazaki K, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Asoh S, Ohta S, Abe K
  • Organizer: Neuroscience 2009
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 20091017-20091021
• [Presentation] Therapeutic benefits of intrathecal protein therapy in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • Author(s): Ohta Y, Nagai M, Morimoto N, Miyazaki K, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Asoh S, Ohta S, Abe K
  • Organizer: 134th Annual Meeting of the American Neurological Association
  • Place of Presentation: Baltimore, USA
  • Year and Date: 20091011-20091014
• [Presentation] In vivo imaging of spinal anterior horn in ALS model mice (2009)
  • Author(s): Miyazaki K, Masamoto K, Nagai M, Morimoto N, Ohta Y, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Obata T, Kanno I, Abe K
  • Organizer: 2009 World Molecular Imaging Congress
  • Place of Presentation: Montreal, Canada
  • Year and Date: 20090923-20090926
• [Presentation] ALSモデルマウス脊髄前角の再生能力評価 (2009)
  • Author(s): 宮崎一徳、永井真貴子、森本展年、倉田智子、太田康之、武久康、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20090916-20090918
• [Presentation] Progressive Decrease of YAPΔCs, Prosurvival Isoforms of YAP, in the Spinal Cord of ALS model mice (2009)
  • Author(s): 森本展年、永井真貴子、宮崎一徳、太田康之、武久康、倉田智子、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20090916-20090918
• [Presentation] Misregulation of diacylglycerol kinase eta(DGKη)splicing as a potential cause of neuropsychiatric symptoms in myotonic dystrophy type 1 (2009)
  • Author(s): Matsuura T, Amakusa Y, Yamashita Y, Shiomi J, Kuroeaki T, Kinoshita M, Aizama H, Kimura T, Yahara O, Abe K., Ohno K
  • Organizer: 7th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • Place of Presentation: Wurzburg, Germany
  • Year and Date: 20090909-20090912
• [Presentation] ALS患者における栄養管理と生命予後 (2009)
  • Author(s): 永井真貴子、出口健太郎、名古谷章子、池田佳生、阿部康二
  • Organizer: 第27回日本神経治療学会総会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 20090611-20090612
• [Presentation] 酸化ストレスと関連のあるALSモデルマウス脊髄前角の再生能力評価 (2009)
  • Author(s): 宮崎一徳、永井真貴子、森本展年、倉田智子、太田康之、武久康、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第62回日本酸化ストレス学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20090611-20090612
• [Presentation] 運動神経のエイジングを示すALSモデルマウス脊髄前角の再生能力評価 (2009)
  • Author(s): 宮崎一徳、永井真貴子、森本展年、倉田智子、武久康、池田佳生、阿部康二
  • Organizer: 第9回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20090528-20090529
• [Presentation] TAT蛋白髄腔内投与によるALSモデルマウスへの蛋白治療 (2009)
  • Author(s): 太田康之、永井真貴子、永田哲也、森本展年、宮崎一徳、武久康、倉田智子、池田佳生、麻生貞光、太田成男、阿部康二
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20090520-20090522
• [Presentation] ALSモデルマウスにおけるpro-survival factor, YAPdeltaCの減少 (2009)
  • Author(s): 森本展年、永井真貴子、宮崎一徳、太田康之、倉田智子、武久康、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20090520-20090522