筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と新たな遺伝子・タンパク・再生療法の開発

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390267
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 阿部 康二 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20212540)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 佳生 岡山大学, 岡山大学病院, 講師 (00282400)
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / SOD1 / flow-metabolism uncoupling / autophagy / in vivoイメージング / SCA36 / NOP56

Research Abstract

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の分子病態解明と新規治療法の開発を目的として以下の研究を行い成果を得た。
ALS病変の主座である脊髄の局所血流やグルコース代謝の状態を調べることはこれまで技術的に困難であったが、ALSモデルマウス(G93ASODl Tg)を用いて独自の解析手法により運動障害の各病期毎に検討した.その結果、発症前期の脊髄灰白質において血流低下とグルコース代謝の上昇(flow-metabolism uncoupling)が生じていることを見い出した。ALS病態における血管因子の関与を示す新たな所見であうと共に、本新知見はALSに事ける治療ターゲットにもなり得ると考えられた。
また、ALSの運動ニューロン死におけるautophagyの関与を検討するため、autophagyマーカーであるLC3にGFPを結合した蛋白を発現するGFP-LC3 TgマウスとALSモデルであるG93ASODI Tgマウスを掛け合わせたdouble Tgマウスを作製し、ALSモデルマウスの脊髄におけるautophagyの発現様式をin vivoイメージングで観察した。その結果、double Tgマウス脊髄のGFP発光シグナルはALSの病期進行に従って増加し、組織学的にもLC3、p62などautophagosomeのマーカーとよく一致していた。ALSにおける病態を反映したautophagyの新たなin vivo画像化に成功し、臨床応用へ向けてさらに検討を継続していく。
さらに、脊髄小脳変性症とALSの臨床的特徴を併せ持つ、新たな遺伝性疾患(Asidan/SCA36)の原因遺伝子(NOP56)およびその遺伝子変異がGGCCTGの6塩基繰り返し配列の異常延長であることをポジショナルクローニングの手法を駆使して発見した。また、Asidan/SCA36患者リンパ芽球核内に延長したGGCCUGリピート転写産物の凝集体であるRNA-fociを認め、さらにRNA-FISHと免疫蛍光法を組み合わせた解析においては、RNA-fociと転写因子SRSF2との共局在を認めた。このことから、本疾患の分子メカニスムとしてRNAレベルの病態(RNA gain-of-function)が示唆された。脊髄小脳変性症とALSの病態解明と治療法開発へ向けて大きな発見となった。

Research Products

• [Journal Article] Early and progressive impairment of spinal blood flow-glucose metabolism coupling in motor neuron degeneration of ALS model mice autophagy in transgenic mice with a G93A mutant SOD1 gene (2012)
  • Author(s): Miyazaki K, Masamoto K, Morimoto N, Kurata T, Mimoto T, Obata T, Kanno I, Abe K
  • Journal Title: J Cereb Blood Flow Me tab Volume: 32 Pages: 456-467
  • DOI: 10.1038/jcbfm.2011.155
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivo optical imaging of motor neuron autophagy in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • Author(s): Tian F, Morimoto N, Liu W, Ohta Y, Deguchi K, Miyazaki K, Abe K
  • Journal Title: Autophagy Volume: 7 Pages: 985-992
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atorvastatin and pitavastatin protect cerebellar Purkinje cells in AD model mice and preserve the cytokines MCP-1 and TNF-α (2011)
  • Author(s): Kozuki M, Kurata T, Miyazaki K, Morimoto N, Ohta Y, Ikeda Y, Abe K
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1388 Pages: 32-38
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Progressive neurovascular disturbances in the cerebral cortex of Alzheimer's disease-model mice : protection by atorvastatin and pitavastatin (2011)
  • Author(s): Kurata T, Miyazaki K, Kozuki M, Morimoto N, Ohta Y, Ikeda Y, Abe K
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 197 Pages: 358-368
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of neurovascular unit prior to motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • Author(s): Miyazaki K, Ohta Y, Nagai M, Morimoto N, Kurata T, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Journal Title: J Neurosci Res Volume: 89 Pages: 718-728
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Correlation of cerebral spinal fluid pH and HCO3-with disease progression in ALS (2011)
  • Author(s): Morimoto N, Nagai M, Ohta Y, Miyazaki K, Kurata T, Morimoto M, Murakami T, Takehisa Y, Ikeda Y, Kamiya T, and Abe K
  • Journal Title: J Neurol Sci Volume: 37 Pages: 74-78
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expansion of intronic GGCCTG hexanucleotide repeat in NOP56 causes a type of spinocerebellar ataxia (SCA36) accompanied by motor neuron involvement (2011)
  • Author(s): Kobayashi H, Abe K, Matsuura T, Ikeda Y, Hitomi T, Akechi Y, Habu T, Yang LW, Oknda H, Koizumi A
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 89 Pages: 121-130
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.05.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparisons of acoustic function in SCA31 and other forms of ataxias (2011)
  • Author(s): Ikeda Y, Nagai M, Kurata T, Yamashita T, Ohta Y, Nagotani S, Deguchi K, Takehisa Y, Shiro Y, Matsuura T, Abe K
  • Journal Title: Neurol Res Volume: 33 Pages: 427-732
  • DOI: 10.1179/1743132810Y.0000000011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PSP as distinguished from CBD, MSA-P and PD by clinical and imaging differences at an early stage (2011)
  • Author(s): Kurata T, Kametaka S, Ohta Y, Morimoto N, Deguchi S, Deguchi K, Ikeda Y, Takao Y, Obta T, Manabe Y, Sato S, Abe K
  • Journal Title: Intern Med Volume: 50 Pages: 2775-2781
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.5954
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atorvastatin and pitavastatin improve cognitive function and reduce senile plaque and phosphorylated tau in aged APP mice (2011)
  • Author(s): Kurata T, Miyazaki K, Kozuki M, Panin VL, Mormoto N, Ohta Y, Nagai M, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1,371 Pages: 161-170
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2010.11.067
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential clinical features in a pair of monozygotic twins with dentatorubropallidoluysian atrophy (2011)
  • Author(s): Sato K, Yunoki T, Morimoto N, Nagotani S, Deguchi K, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K, Yamamoto Y
  • Journal Title: Eur J Neurol Volume: 18 Pages: e100-101
  • DOI: 10.1111/j.1468-1331.2011.03427.x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Disruption of neurovascular unit prior to motor neuron degeneration in ALS model mice (2011)
  • Author(s): Miyazaki K, Kurata T, Kawai H, Ohta Y, Morimoto N, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Organizer: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20111201-20111203
• [Presentation] タッチパネル式簡易認知症スクリーニング検査を用いたALS患者認知機能の検討 (2011)
  • Author(s): 森本展年、佐藤恒太、倉田智子、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第30回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20111111-20111113
• [Presentation] In vivo imaging of autophagy after cerebral ischemia in mice (2011)
  • Author(s): Kono S, Tian F, Deguchi K, Yamashita T, and Abe K
  • Organizer: The 5th Japanese-Korean Joint Stroke Conference
  • Place of Presentation: Gyeongju, Korea
  • Year and Date: 20111028-30
• [Presentation] Atorvastatin and pitavastatin reduce senile plaques and inflammatory responses in model mice with Alzheimer's disease (2011)
  • Author(s): Kurata T, Miyazaki K, Kozuki M, Morimoto N, Ohta Y, Abe K
  • Organizer: VASCog 2011
  • Place of Presentation: Lille, France
  • Year and Date: 20110911-14
• [Presentation] Disruption of neurovascular unit relating to oxidative stress and mitochondrial deficit prior to motor neuron degeneration in ALS (2011)
  • Author(s): Miyazaki K, Ohta Y, Morimoto N, Kurata T, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Organizer: The 5th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research-Asia
  • Place of Presentation: Kagoshima, Japan
  • Year and Date: 20110831-0904
• [Presentation] PROTECTIVE EFFECT OF MITOCHONDRIAL TRANSCROPTION FACTOR A OVEREXPRESSION IN ALS MODEL MICE (2011)
  • Author(s): Morimoto N, Miyazaki K, Kurata T, Ide T, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Organizer: The 5th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research-Asia
  • Place of Presentation: Kagoshima, Japan
  • Year and Date: 20110831-0904
• [Presentation] ALSモデルマウス脊髄微小血管のIn vivoイメージング (2011)
  • Author(s): 宮崎一徳、正本和人、森本展年、太田康之、倉田智子、池田佳生、松浦徹、小畠隆行、菅野巌、阿部康二
  • Organizer: 第6回分子イメージング学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20110526-20110527
• [Presentation] SCA31および他の小脳失調症における聴覚障害の検討 (2011)
  • Author(s): 池田佳生、倉田智子、山下徹、太田康之、出口章子、出口健太郎、武久康、城洋志彦、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] 岡山大学神経内科における遺伝子検査1,000件の臨床疫学的解析 (2011)
  • Author(s): 亀高さつき、池田佳生、阿部康二
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] アルツハイマー病モデルマウスを用いたスタチンによる認知機能への影響についての研究 (2011)
  • Author(s): 倉田智子、宮崎一徳、上月美希、森本展年、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] ALSモデルマウス脊髄血管におけるneurovascular unitの異常 (2011)
  • Author(s): 宮崎一徳、太田康之、森本展年、倉田智子、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] ALSモデルマウスの脊髄運動ニューロンにおけるα-synuclein、PINK1、DJ-1の発現について (2011)
  • Author(s): 森本展年, 宮崎一徳, 倉田智子, 池田佳生, 松浦徹, 阿部康二
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] アルツハイマー病モデルマウスを用いたスタチンによる認知機能への効果の検討 (2011)
  • Author(s): 倉田智子、宮崎一徳、上月美希、森本展年、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第53回日本老年学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-06-16