疾患モデルショウジョウバエとカイコ多角体病ウイルス機能を活用した新創薬プロセス

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21580067
• Research Institution: Kyoto Institute of Technology
• Principal Investigator: 山口 政光 京都工芸繊維大学, 工芸科学研究科, 教授 (00182460)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森 肇 京都工芸繊維大学, 工芸科学研究科, 教授 (80201812)
• Keywords: 昆虫 / 遺伝子 / 応用動物 / 生体分子 / 遺伝学

Research Abstract

本研究の目的は、申請者らが開発した複数の筋ジストロフィーモデルショウジョウバエを用いて、疾患原因遺伝子とその遺伝的相互作用遺伝子群の機能解明を行ない、筋ジストロフィー病態解明に貢献することにある。また各種疾患モデルショウジョウバエを用いたバイオアッセイ系とカイコ多角体病ウイルス機能を利用して疾病関連タンパク質を固定化したマイクロフローセルチップを利用したスクリーニングシステムを組み合わせて新しい創薬プロセスを開発し、筋ジストロフィーを始めとするヒト遺伝性難病の有効治療法開発への道を開拓する。筋ジストロフィー関連遺伝子であるシントロフィン1遺伝子とシントロフィン2遺伝子の二重変異系統では生存率の顕著な低下が見られる。治療薬候補物質として、この生存率を向上させる低分子化合物のスクリーニングを平成22年度から開始していたが、平成23年度もこのスクリーニングを継続して行った。しかしながら2次スクリーニングにおいて、生存率向上の再現性があまり良くないことが判明した。一方、筋ジストロフィーモデルをさらに発展させるため、筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルショウジョウバエの開発にも着手した。
また筋ジストロフィーの原因遺伝子のひとつであるβサルコグリカン遺伝子については、かねてよりEGFR経路構成遺伝子との間で遺伝学的相互作用があることを見出していた。βサルコグリカンはその細胞外ドメインにEGF様のアミノ酸配列を持っているので、これが細胞膜上でEGFRの機能を抑制する可能性が考えられた。そこで平成23年度はβサルコグリカンとEGFRとの相互作用をin vitroで検討したところ、両者の相互作用が確認され、また両タンパク質の相互作用ドメインを決定した。

Research Products

• [Journal Article] The warts gene as a novel target of the Drosophila DRE/DREF transcription pathway (2012)
  • Author(s): Fujiwara, S., Ida, H., Yoshioka, Y., Yoshida, H., Yamaguchi, M
  • Journal Title: Am J.Cancer Res. Volume: 2 Pages: 36-44
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] XNP/dATRX interacts with DREF in the chromatin to regulate gene expression (2012)
  • Author(s): Valadez-Graham, V., Yoshioka, Y., Velazquez, O., Kawamori, A., Vazquez, M., Neumann, A., Yamaguchi, M., Zurita, M.
  • Journal Title: Nucleic Acids Res. Volume: 40 Pages: 1460-1474
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of αB-crystallin on protein aggregation in Drosophila (2012)
  • Author(s): Tue, N.T., Shimaji, K., Tanaka, N., Yamaguchi, M.
  • Journal Title: J.Biomed.Biotech.
  • DOI: 10.1155/2012/252049
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential requirement for the N-terminal catalytic domain of the DNA polymerase ε p255 subunit in the mitotic cell cycle and the endocycle (2012)
  • Author(s): Suyari, O., Kawai, M., Ida, H., Yoshida, H., Sakaguchi, K., Yamaguchi, M.
  • Journal Title: Gene Volume: 495 Pages: 104-114
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of histone H3K9 methyltransferases during Drosophila spermatogenesis (2012)
  • Author(s): Ushijima Y., Inoue, Y.H., Konishi, T., Kitazawa, D., Yoshida, H., Shimaji, K., Kimura, H., Yamaguchi, M.
  • Journal Title: Chromosome Res. Volume: 20 Pages: 319-331
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polycomb repressive complex 2-dependent and -independent functions of Jarid2 in transcriptional regulation in Drosophila (2012)
  • Author(s): Herz, H.-M., Mohan, M., Garrett, A.-S., Miller, C., Casto, D., Zhang, Y., Seidel, C., Haug, J.S., Florens, L., Washburn, M.P., Yamaguchi, M., Shiekhattar, R., Shilatifard, A.
  • Journal Title: Mol.Cell.Biol. Volume: 32 Pages: 319-331
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MLF is a conserved regulator of RUNX transcription factor activity involved in hematopoiesis (2012)
  • Author(s): Bras, S., Martin-Lanneree, S., Gobert, V., Auge, B., Breig, O., Sanial, M., Yamaguchi, M., Haenlin, M., Plessis, A., Waltzer, L
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA Volume: 109 Pages: 4986-4991
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of ubiquitin carboxyl terminal hydrolase impairs multipie pathways during eye development in Drosophila melanogaster (2012)
  • Author(s): Thao, D.T.P, Thuy An, P.N., Yamaguchi, M., Thuoc, T.L
  • Journal Title: Cell and Tissue Research Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Drosophila DREF acting via the JNK pathway is required for thorax development
  • Author(s): Yoshioka, Y., Tue, N.T., Fujiwara, S., Matsuda, R., Valadez-Gtaham, V., Zurita, M., Yamaguchi, M.
  • Journal Title: Genesis Volume: (印刷中)
  • DOI: doi:10.1002/dvg.22017
  • Peer Reviewed
• [Presentation] キイロショウジョウバエDOCK family CG31048遺伝子のR7光受容細胞分化への関与 (2011)
  • Author(s): 江口晃一、吉岡泰秀、吉田英樹、宮田清司、日合弘、山口政光
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市・パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-12-16
• [Presentation] Involvement of dMLF in JNK signaling pathway (2011)
  • Author(s): Yanai, H., Nakao, Y., Yoshioka, Y., Yoshida, H. and Yamaguchi, M.
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜市・パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-12-16