2010 Fiscal Year Annual Research Report
アンチエイジングの受容体薬理ゲノミクス解明による創薬研究
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21590289
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
輿水 崇鏡 自治医科大学, 医学部, 准教授 (20392491)
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| Keywords | バゾプレッシン / リポフスチン / 副腎皮質 / ノックアウトマウス |
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| Research Abstract |
ステロイドホルモンの作用は多岐に渡り副腎皮質機能不全症あるいは亢進症の影響は全身性及ぶ。最近では本態性高血圧症と思われていた患者の中にサブクリニカルな副腎皮質機能亢進症が存在することが明らかになっている。しかし機能亢進とは反対に、副腎皮質の予備能のみが低下した場合の病態についての詳細は未だ明らかにされていない。一方バゾプレッシンが作用する3種類のサブタイプ受容体は体内に広く分布しバゾプレッシンの多様な機能の発現を司る。本研究ではV1a受容体遺伝子を特異的に欠失させた遺伝子改変マウスを用い、これまで明らかにされていなかった副腎皮質細胞の加齢色素沈着におけるV1a受容体の役割を解明する。本年度は細胞並びに動物個体での検討を進め以下の成果を得た。
V1a受容体を生体内で刺激し得るリガンドとしてバゾプレッシンとオキシトシンが常に考えられるため、マウスV1a受容体とオキシトシン受容体に対するバゾプレッシンとオキシトシンの親和性を受容体安定発現細胞で検討した。標識オキシトシンのオキシトシン受容体に対する結合は、未標識のオキシトシンまたはオキシトシン受容体拮抗薬(Mpomeovt)によって競合的に拮抗された。この競合的結合におけるIC50値はオキシトシン、オキシトシン拮抗薬それぞれ、2.4±0.4nM、19±2nMであった。一方、標識バゾプレッシンの結合を阻害するオキシトシンのIC50値は107±81nM、拮抗薬のIC50値は133±146nMであった。よってオキシトシン、オキシトシン受容体拮抗薬共にV1aよりもオキシトシン受容体に対して50倍以上の親和性を有する。これらの細胞を用いV1a受容体の細胞内シグナルの内、ERK系を活性化するバイアスを持つアゴニストの同定に成功した。以上の成果を踏まえて、今後は副腎における加齢変化の経時変化について、V1a-/-及び野生型マウス副腎のDNAマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析を行い、細胞と個体レベルで加齢色素沈着の機序を解明する。
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