2011 Fiscal Year Annual Research Report
本邦で見出された新規多剤耐性変異N348IのHIV逆転写酵素に及ぼす影響
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21590591
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
児玉 栄一 東北大学, 病院, 助教 (50271151)
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| Keywords | ウイルス / HIV / 薬剤耐性 / 逆転写酵素 / 多剤耐性 |
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| Research Abstract |
本研究では平成21年度から23年度にかけて、HIV逆転写酵素における非核酸・核酸系逆転写酵素阻害剤という異なる作用機序を有する薬剤に対して多剤交差耐性を示す耐性変異N3481について解析した。このN3481はこれまで耐性変異解析に含まれていなかった領域である。この部位を申請時から症例数を増やして解析することによってN3481稀な変異ではないことが明らかとなった。またN3481だけでなく、A376Sなど他の変異も同様に耐性を付与することを見出した。N3481の耐性機序は一度取り込まれた核酸系逆転写酵素阻害剤のexcisionであり、T215Yに代表されるthymidine associated mutationsと組み合わせることでさらなる高度耐性がもたらされる。一方、米国ミズーリ大学との共同研究によって非核酸系逆転写酵素阻害剤に対してはそれらの酵素への結合能が低下することが耐性機序であることを見出している。これらの実験はリコンビナント逆転写酵素を用いたアッセイで明らかとした。
上記の解析に併せて新たな耐性変異K70Qも同定することができた。この耐性変異はQ151Mという高度多剤耐性変異に加わることで、Q151Mを阻害できるtenofovirに対しても耐性を示してしまう。そのため、この変異が出現した場合、核酸系としてはlamivudineまたは非核酸系逆転写酵素阻害剤を用いることが望ましいと考えられる。
一方で、研究代表者がこれまで開発してきた新規逆転写酵素阻害剤は、これらのウイルスに対しても非常に強い感受性を有していたこどを明らかとしたことから、今後の治療法の改善に役立たせることができると思われる。この一連の研究では、臨床サンプルを解析し、新たな耐性変異の獲得状況を調べるとともに、その耐性メカニズムを解析、有用な薬剤の探索を行った。この成果は難治性疾患であるHIV感染症のさらなる治療効果の増強に役立つと思われる。
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[Journal Article] Biochemical, inhibition, and inhibitor resistance studies of xenotropic murine leukemia virus-related virus reverse transcriptase2012
Author(s)
Tanyaradzwa P. Ndongwe, Adeyemi O. Adedeji, Eleftherios Michailidis, Yee Tsuey Ong, Atsuko Hachiya, Bruno Marchand, Emily M. Ryan, Devendra K. Rai, Karen A. Kirby, Angela S. Whatley, Donald H. Burke, Marc Johnson, Shilei Ding, Yi-Min Zheng, Shan-Lu Liu, E
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Journal Title
Nucleic Acids Research
Volume: 40
Pages: 345-359
Peer Reviewed
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[Presentation] HIV-1 Reverse Transcriptase (RT) Polymorphism 172K Suppresses the Effeet of Clinically Relevant Drug Resistance Mutations to Both Nucleoside and Nonnucleoside RT Inhibitors2011
Author(s)
Atsuko Hachiya, Bruno Marchand, Karen A.Kirby, Eleftherios Michailidis, Xiongying Tu, Yee Tsuey One, Daniel T.Griffin, Matthew M.Schuckmann, Junko Tanuma, Shinichi Oka, Kamalendra Singh, Eiichi N.Kodama, Stefan G.Sarafianos
Organizer
12th Annual Symposium on Antiviral Drug Resistanee
Place of Presentation
ペンシルバニア アメリカ
Year and Date
20111106-20111109
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[Presentation] Effect of 4'- and 2-NRTI Substitutions on the Inhibition Mechanism of HIV Reverse Transcriptase2011
Author(s)
Eleftherios Michailidis, Stephen H.Hughes, Emily M.Ryan, Atsuko Hachiya, Devendra Rai, Jordan Wilkins, Kamlendra Singh, Bruno Marchand, Mark Hannink, B.Christie Vu, Victor Marquez, Ei-Ichi Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael A.Parniak, Stefan G.Sarafianos
Organizer
12th Annual Symposium on Antiviral Drug Resistanee
Place of Presentation
ペンシルバニア アメリカ
Year and Date
20111106-20111109
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