PTD融合タンパクを用いた脊髄小脳変性症の画期的治療法の開発と新規原因遺伝子同定

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21591084
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 池田 佳生 岡山大学, 大学病院, 講師 (00282400)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阿部 康二 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20212540)
• Keywords: 脊髄小脳変性症 / Asidan / 連鎖解析 / NOP56 / GGCCTGリピート / SCA36 / 運動ニューロン疾患 / RNA gain-of-function

Research Abstract

未知の病型の遺伝性脊髄小脳変性症の新規原因遺伝子同定を目指し、当施設で集積した常染色体優性遺伝形式を示す脊髄小脳変性症家系のうち、既知の病型(SCA1・SCA2・MJD/SCA3・SCA6・SCA7・SCA8・DRPLA)を除外した後、神経学的評価および脳画像解析にて均一の臨床表現型を示し、地理的にも隣接した地域出身の10家系を対象として解析した。これらの家系においては小脳失調症と運動ニューロン疾患を合併し、本疾患をAsidanと命名した。サンプルサイズの大きい3家系における連鎖解析の結果、chr.20p13領域に4-60のロッド値を認め、さらにfine mappingと最小候補領域に存在する遺伝子のDNAシークエンシングを行い、nucleolar protein 56 (NOP56)遺伝子イントロン1に存在するGGCCTGの6塩基繰り返し配列の異常延長を原因遺伝子変異として同定した(SCA36)。Asidan/SCA36の臨床像は小脳失調症で発症し、罹病期間が進むと共に舌や四肢の筋萎縮・線維束性収縮などの運動ニューロン障害が明らかとなる点が従来のSCAでは認められない特徴であることを明らかにした。また、患者リンパ芽球におけるRNA-FISH解析では、核内に延長したGGCCUGリピート転写産物からなるRNA-fociを認め、RNAgain-of-functionの分子病態が示唆される結果を得た。

Research Products

• [Journal Article] Differential clinical features in a pair of monozygotic twins with dentatorubropallidoluysian atrophy (2011)
  • Author(s): Sato K, Yunoki T, Morimoto N, Nagotani S, Deguchi K, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K, Yamamoto Y
  • Journal Title: Eur J Neurol Volume: 18 Pages: e100-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atorvastatin and pitavastatin protect cerebellar Purkinje cells in AD model mice and preserve the cytokines MCP-1 and TNF-α (2011)
  • Author(s): Kozuki M, Kurata T, Miyazaki K, Morimoto N, Ohta Y, Ikeda Y, Abe K
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1388 Pages: 32-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of neurovascular unit prior to motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • Author(s): Miyazaki K, Ohta Y, Nagai M, Morimoto N, Kurata T, Takehisa Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Journal Title: J Neurosci Res Volume: 89 Pages: 718-28
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expansion of intronic GGCCTG hexanucleotide repeat in NOP56 causes a type of spinocerebellar ataxia (SCA36) accompanied by motor neuron involvement (2011)
  • Author(s): Kobayashi H, Abe K, Matsuura T, Ikeda Y, Hitomi T, Akechi Y, Habu T, Yang LW, Okuda H, Koizumi A
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 89 Pages: 121-130
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.05.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparisons of acoustic function in SCA31 and other forms of ataxias (2011)
  • Author(s): Ikeda Y, Kagai M, Kurata T, Yamshita T, Ohta Y, Nagotani S, Deguchi K, Takehisa Y, Shiro Y, Matsuuta T, Abe K
  • Journal Title: Neurol Res Volume: 33 Pages: 427-732
  • DOI: 10.1179/1743132810Y.0000000011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Strong neurogenesis, angiogenesis, synaptogenesis, and antifibrosis of hepatocyte growth factor in rats brain after transient middle cerebral artery occlusion (2011)
  • Author(s): Shang J, Deguchi K, Ohta Y, Liu N, Zhang X, Tian F, Yamashita T, Ikeda Y, Matsuura T, Funakoshi H, Kakamura T, Abe K
  • Journal Title: J Neurosci Res Volume: 89 Pages: 86-95
  • DOI: 10.1002/jnr.22524
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of Keap1-Nrf2 system and antioxidative proteins in mouse brain after transient middle cerebral artery occlusion (2011)
  • Author(s): Tanaka N, Ikeda Y, Ohta Y, Deguchi K, Tian F, Shang J, Matsuura T, Abe K
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1,370 Pages: 246-253
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2010.11.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Progressive neurovascular disturbances in the cerebral cortex of Alzheimer's disease-model mice : protection by atorvastatin and pitavastatin (2011)
  • Author(s): Kurata T, Miyazaki K, Kozuki M, Morimoto N, Ohta Y, Ikeda Y, Abe K
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 197 Pages: 358-368
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.09.030
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PSP as distinguished from CBD, MSA-P and PD by clinical and imaging differences at an early stage (2011)
  • Author(s): Kurata T, Kametaka S, Ohta Y, Morimoto N, Deguchi S, Deguchi K, Ikeda Y, Takao Y, Ohta T, Manabe Y, Sato S, Abe K
  • Journal Title: Intern Med Volume: 50 Pages: 2775-2781
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.5954
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atorvastatin and pitavastatin improve cognitive function and reduce senile plaque and phosphorylated tau in aged APP mice (2011)
  • Author(s): Kurata T, Miyazaki K, Kozuki M, Panin VL, Morimoto N, Ohta Y, Nagai M, Ikeda Y, Matsuura T. Abe K
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1,371 Pages: 161-170
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2010.11.067
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Correlation of cerebral spinal fluid pH and HCO3- with disease progression in ALS (2011)
  • Author(s): Morimoto K, Nagai M, Obta Y, Miyazaki K, Kurata T, Morimoto M, Murakami T, Takehisa Y, Ikeda Y, Kamiya T, Abe K
  • Journal Title: J Neurol Sci Volume: 37 Pages: 74-78
  • DOI: 10.1016/j.jns.2011.05.013
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Disruption of neurovascular unit prior to motor neuron degeneration in ALS model mice (2011)
  • Author(s): Miyazaki K, Kurata T, Kawai H, Ohta Y, Morimoto K, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Organizer: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20111201-20111203
• [Presentation] タッチパネル式簡易認知症スクリーニング検査を用いたALS患者認知機能の検討 (2011)
  • Author(s): 森本展年、佐藤恒太、倉田智子、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第30回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20111111-20111113
• [Presentation] Disruption of neurovascular unit relating to oxidative stress and mitochondrial deficit prior to motor neuron degeneration in ALS (2011)
  • Author(s): Miyazaki K, Ohta Y, Morimoto N, Kurata T, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Organizer: The 5th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research-Asia
  • Place of Presentation: Kagoshima, Japan
  • Year and Date: 20110831-20110904
• [Presentation] PROTECTIVE EFFECT OF MITOCHONDRIAL TRANSCROPTION FACTOR A OVEREXPRESSION IN ALS MODEL MICE (2011)
  • Author(s): Morimoto N, Miyazaki K, Kurata T, Ide T, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Organizer: The 5th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research-Asia
  • Place of Presentation: Kagoshima, Japan
  • Year and Date: 20110831-20110904
• [Presentation] In vivo optical imaging of early stage apoptosis in mice brain after transient cerebral ischemia (2011)
  • Author(s): Liu N, Deguchi K, Shang J, Zhang X, Tian FF, Yamashita T, Ohta Y, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K
  • Organizer: 第36回日本脳卒中学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20110730-20110801
• [Presentation] ALSモデルマウス脊髄微小血管のIn vivoイメージング (2011)
  • Author(s): 宮崎一徳、正本和人、森本展年、太田康之、倉田智子、池田佳生、松浦徹、小畠隆行、菅野巌、阿部康二
  • Organizer: 第6回分子イメージング学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20110526-20110527
• [Presentation] 岡山大学神経内科における遺伝子検査1,000件の臨床疫学的解析 (2011)
  • Author(s): 亀高さつき、池田佳生、阿部康二
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] アルツハイマー病モデルマウスを用いたスタチンによる認知機能への影響についての研究 (2011)
  • Author(s): 倉田智子、宮崎一徳、上月美希、森本展年、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] ALSモデルマウス脊髄血管におけるneurovascular unitの異常 (2011)
  • Author(s): 宮崎一徳、太田康之、森本展年、倉田智子、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] ALSモデルマウスの脊髄運動ニューロンにおけるα-synuclein、PINK1,DJ-1の発現について (2011)
  • Author(s): 森本展年, 宮崎一徳, 倉田智子, 池田佳生, 松浦徹, 阿部康二
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] SCA31および他の小脳失調症における聴覚障害の検討 (2011)
  • Author(s): 池田佳生、倉田智子、山下徹、太田康之、出口章子、出口健太郎、武久康、城洋志彦、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20110518-20
• [Presentation] アルツハイマー病モデルマウスを用いたスタテンによる認知機能への効果の検討 (2011)
  • Author(s): 倉田智子、宮崎一徳、上月美希、森本展年、池田佳生、松浦徹、阿部康二
  • Organizer: 第53回日本老年学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-06-16