| Research Abstract |
我々は,赤血球終末分化に必須な転写因子GATA-1を欠損させたマウス胚性幹細胞(ES細胞)を樹立し,赤血球分化におけるGATA-1の役割を解析してきた.GATA-1欠損ES細胞を赤血球系へ分化誘導すると,成熟赤血球への分化が阻害され,未分化赤血球系細胞がエリスロポエチン(EPO)とOP9ストロマ細胞依存的に自己複製することを,我々は見出していた.さらにこのGATA-1欠損赤血球系細胞が分化多能性を示し,好中球・マクロファージなどへ分化できることを見出している.この,GATA-1欠損赤血球系細胞の分化多能性獲得機構を探るため,Cre/LoxPシステムにより,コンディショナルにGATA-1を欠損できるES細胞を樹立し,解析をおこなった.
ES細胞において,GATA-1を欠損させた場合,そのES細胞由来の赤血球系細胞は分化多能性・自己複製能を示すのに対し,未分化赤血球系細胞まで分化誘導後にGATA-1の欠損を誘導すると,自己複製能は示すが分化多能性は持たないことが判明した.そこで,両者を比較した結果,好中球・マクロファージ分化を支持する好中球・マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)の受容体(GM-CSFRα)の発現が異なることを見出した.すなわち,ES細胞においてGATA-1を欠損させた場合,赤血球系細胞はGM-CSFRαを発現しているのに対し,野生型赤血球系細胞ではGM-CSFRα発現は不活性化されていること,またGM-CSFRα発現の不活性化後の赤血球系細胞でGATA-1を欠損させてもGM-CSFRα発現は不活性化されたままであった.以上の結果から,多能性造血前駆細胞から赤血球系細胞への分化系列決定において,GATA-1はミエロイド系遺伝子の発現を不可逆的に不活性化していることが明らかとなった.
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