2009 Fiscal Year Annual Research Report
尋常性乾癬のケラチノサイト増殖に対するシクロスポリンの作用機序の解明
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21791071
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
横田 憲二 Nagoya University, 医学部附属病院, 助教 (20456651)
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| Keywords | 小胞体ストレス応答 / ケラチノサイト / サイクロスポリンA / サイクロフィリンB / 尋常性乾癬 / ケラチノサイト増殖性疾患 / 小胞体ストレス / 有棘細胞癌 |
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| Research Abstract |
私たちはケラチノサイト(KC)の分化の際に小胞体ストレス応答(unfolded protein response : UPR)が重要な役割を果たしていることを発見し,報告し,研究を進めている。更に,UPRの活性低下を有棘細胞癌(SCC),尋常性乾癬などのKC増殖性疾患のKCにおいて観察した。さらにin vitroの系で、IL-17,IL-22により小胞体ストレス応答が低下することを観察した。つまり表皮増殖性皮膚疾患ではUPRが低下することを明らかにした。
本研究の目的はサイクロスポリンA(CyA)がUPR活性化を介してKCの増殖を抑制することを分子レベルで証明することである。CyAは細胞内結合たんぱく質サイクロフィリン(16種類発見されている)を介して細胞内シグナルを伝達する。そこでまず,尋常性乾癬をはじめとしたKC増殖性皮膚疾患における治療標的サイクロフィリンを同定することを目的とする。研究全般の最終的な目標はサイクロフィリンをターゲットとしたKC増殖抑制薬の開発である。尋常性乾癬治療薬であるサイクロスポリンA、類似物質サイクロスポリンDによって培養ケラチノサイトに小胞体ストレス応答か誘導されることを観察した。培養ケラチノサイトのサイクロフィリンBをノックダウンして,小胞体ストレス応答が誘導されて,KC増殖が低下することを観察した。この結果はサイクロフィリンBがKC増殖抑制の標的であることを強く示唆すると考えた。
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