mRNA chemical modification in activity-dependent establishment of neural circuits

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02580
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: Wang Dan Ohtan 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (50615482)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 軸索 / RNA化学修飾 / シナプス

Outline of Final Research Achievements

A human can accurately recognize his/her surrounding environment and environmental changes. This capability is gained through accumulated experience and memory, producing appropriate actions to the ever-changing environment. We hypothesized that RNA m6A modification plays a role in activity-dependent neural development by controlling the structure and function of the cytoskeleton in an activity-dependent manner. We further reasoned that such a function can be mediated by local translation at the neuronal microtubule ends during neurodevelopment. Using imaging analysis in genetically modified animals and cultured cells, we found that RNA m6A modification is essential for the expression of the RNA-binding protein APC, which is necessary for the transport of mRNA in axons, and its deficiency affects the dynamic control of microtubules and axon growth. Furthermore, we discovered that gene mutations associated with autism affect this pathway.

Free Research Field

神経科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

脳の発達には環境との相互作用が必須であるが、基本的なメカニズムが明らかになっていない。神経細胞における局所翻訳がシナプスの機能に大きな役割を果たしているため、環境依存的回路形成に深く関わると推測できるが、詳細な制御機構が明らかではない。一方、“Epitranscriptome”はRNA化学修飾の全貌を表す「オーム」として2017年に確立され、個体発生、癌、肥満、神経科学など多くの生命分野に寄与してきた。脳の病気と特に関連すると考えられているが、その作動メカニズムに不明点が多い。本研究はその関連性について検証した結果、RNA修飾によるタンパク質の発現制御が軸索の成長に関わることを明らかにした。