2022 Fiscal Year Annual Research Report
愛情ホルモン・オキシトシンによる炎症免疫抑制作用の分子基盤の解明
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21H02695
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 教授 (20313637)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
木村 久美 金沢大学, 医学系, 助教 (60409472)
松下 貴史 金沢大学, 医学系, 教授 (60432126)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | オキシトシン / 制御性B細胞 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オキシトシンは、脳視床下部の神経内分泌細胞で合成され、下垂体後葉から循環血液中に放出されるペプチドホルモンである。その抹消作用として、陣痛誘発時の子宮収縮や授乳時の乳汁分泌作用、最近では、中枢神経作用である信頼や愛情の形成に関わることも知られてきた。また、オキシトシンの免疫系への作用として、抗炎症効果や免疫抑制作用が報告されているが、その分子作用メカニズムに関しては全く不明であった。本研究では、そのようなオキシトシンの免疫制御作用について、オキシトシン受容体依存的な観点から研究を行うとともに、オキシトシン受容体非依存的な効果についても調べ、その分子機構の全貌を明らかにすることを目的とする。
本研究において、まず全身性エリテマトーデス（SLE）マウスモデル（MRL/lprマウス）を使って、オキシトシン持続投与を行うと、SLEの病態は抑制され、その有効性が示された。免疫細胞におけるオキシトシン受容体の発現は、一部のB細胞サブセットで確認できた。MRL/lprマウスの遺伝背景に、オキシトシン受容体欠損を導入したマウスを作製し観察すると、骨髄におけるB細胞分化が障害され、末梢血中のB細胞画分の低下が認められた。そして、SLEの病態は軽快しており、予想に反した表現系を示した。また、オキシトシンと結合するタンパク質の解析では、補体C4が同定でき、両者の直接の結合も確認できた。現在は、補体C4を介する炎症や自己免疫作用に関する機序の解明や、C4ノックアウトマウスの作製とその表現型の解析を進めているところである。マウスには、補体C4を作り出す遺伝子が２つ（SlpとC4）あり、Slp単独欠損、もう片方のC4単独欠損、そしてSlp/C4両欠損マウスの作製を行い解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、オキシトシン投与による全身性エリテマトーデス（SLE）マウスモデル（MRL/lprマウス）への有効性が確認できた。さらに、オキシトシン受容体を発現する免疫細胞を同定することができた。遺伝背景がMRL/lprマウスに、オキシトシン受容体欠損を導入したマウスの作製にも成功し、その病態解析も進んでいる。オキシトシンに結合する血清タンパク質・補体C4も新たに発見し、補体C4を作り出す２つの遺伝子（SlpとC4）の欠損マウスの作製とその解析を行っている。現在のところ順調に研究が進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の進め方については、当初の計画通りに進めて行く予定である。オキシトシン受容体依存的な観点からは、オキシトシン受容体を発現するB細胞のさらに詳細な解析を進め、B細胞がどのように炎症に対して抑制的に働くのかを調べていく。オキシトシン受容体欠損により、どのように骨髄におけるB細胞分化が障害されるのかを明らかにしていく。そして、B細胞の分化、特に、形質細胞への分化と自己抗体産生抑制に関わる機構を明らかにしていく。また、オキシトシン受容体非依存的な効果については、補体C4を介する作用機序の解明や、補体C4を作り出す２つの遺伝子（SlpとC4）の欠損マウスの作製とその解析を進めていく予定である。
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Research Products
(24 results)
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[Journal Article] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice2023
Author(s)
Inaba Y, Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Oshima Y, Tsuchiya K, Murai S, Takahashi C, Matsumoto M, Kitajima S, Yamamoto Y, Honda M, Asahara S, Ravnskjaer K, Horike S, Kaneko S, Kasuga M, Nakano H, Harada K, Inoue H.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 14
Pages: 167
DOI
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[Journal Article] Leukocyte cell-derived chemotaxin 2 is an antiviral regulator acting through the proto-oncogene MET2022
Author(s)
Shirasaki T, Yamagoe S, Shimakami T, Murai K, Imamura R, Ishii KA, Takayama H, Matsumoto Y, Tajima-Shirasaki N, Nagata N, Shimizu R, Yamanaka S, Abe A, Omura H, Kawaguchi K, Okada H, Yamashita T, Yoshikawa T, Takimoto K, Taharaguchi M, Takatsuka S, Miyazaki Y, Tamai T, Tanabe Y, Kurachi M, Yamamoto Y, et al.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13
Pages: 3176
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Hematopoietic stem progenitor cells with malignancy‐related gene mutations in patients with acquired aplastic anemia are characterized by the increased expression of CXCR42022
Author(s)
Katagiri T, Espinoza L, Uemori M, Ikeda H, Hosokawa K, Ishiyama K, Yoroidaka T, Imi T, Takamatsu H, Ozawa T, Kishi H, Yamamoto Y, Elbadry IM, Yoshida Y, Chonabayashi K, Takenaka K, Akashi K, Nannya Y, Ogawa S, Nakao S.
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Journal Title
eJHaem
Volume: 3
Pages: 669～680
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Oxytocin Dynamics in the Body and Brain Regulated by the Receptor for Advanced Glycation End-Products, CD38, CD157, and Nicotinamide Riboside2022
Author(s)
Higashida H, Furuhara K, Lopatina O, Gerasimenko M, Hori O, Hattori T, Hayashi Y, Cherepanov SM, Shabalova AA, Salmina AB, Minami K, Teruko Yuhi T, Tsuji C, Fu PY, Liu Z, Luo S, Zhang A, Yokoyama S, Shuto S, Watanabe M, Fujiwara K, Munesue S, Harashima A, Yamamoto Y.
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Journal Title
Frontiers in Neuroscience
Volume: 16
Pages: 858070
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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