2023 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of the mechanism of ncRNA-mediated carcinogenesis using the DICER1 syndrome model
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21H02706
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
黒田 雅彦 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (80251304)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梅津 知宏 東京医科大学, 医学部, 講師 (40385547)
須藤 カツ子 東京医科大学, 医学部, 兼任講師 (50126091)
大野 慎一郎 東京医科大学, 医学部, 講師 (90513680)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | Dicer1症候群 / miRNA / 肝間葉性過誤腫 / 胆管癌 / 一次線毛 / PKD1 / Prkcsh |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、DICER1症候群の患者の遺伝子型を肝臓特異的に再現する遺伝子改変マウスの作製を試みた。このモデルは、肝臓において内在性の正常Dicer1を欠失し、RNaseⅢb ドメインにミスセンス変異を有する変異体Dicer1のみを発現する。これまでの研究から、DICER1Mutマウスの肝臓において、先天性肝線維症に類似した線維化を伴う胆管過形成、Caroli症候群に類似した嚢胞性肝腫瘍、肝内胆管癌、肝細胞癌が観察された。一方で、変異体Dicer1が原因となるこれらの肝病変の成因は不明であった。そこで我々は、病態の成因として胆管形成異常を考え、胆管分化障害である管板奇形（DPM）に注目し解析した。そこで、DICER1症候群モデルマウスの肝内胆管における一次繊毛の形態を走査型電子顕微鏡で観察したところ、DICER1Mutマウスの胆道上皮には比較的短い一次繊毛が認められた。一次繊毛の特異的抗原であるアセチルツブリンとArl13bに対する免疫染色では、WTマウスでは比較的長い一次繊毛が認められたが、DICER1Mutマウスでは明らかに短い一次繊毛が多数認められた。さらに、DICER1症候群モデルマウスにおける原発性繊毛の短縮と多発性肝嚢胞の原因を調べるため、発症前の4週齢の肝臓を用いて、常染色体優性多発性嚢胞腎症（ADPKD）、常染色体劣性多発性嚢胞腎症（ARPKD）、および常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPLD）関連遺伝子の発現を解析した。その結果、DICER1症候群モデルマウスではPkd1とPrkcshが有意に発現低下していた。PKD1はADPKDの主要な原因遺伝子であり、腎臓と肝臓における嚢胞形成のマスターレギュレーターである。これらの結果から、DICER1症候群モデルマウスにおける一次繊毛の短縮と肝嚢胞は、これらの遺伝子の発現低下によって引き起こされることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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