Analysis of the mechanism of ncRNA-mediated carcinogenesis using the DICER1 syndrome model

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02706
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: Kuroda Masahiko 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (80251304)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梅津 知宏 東京医科大学, 医学部, 講師 (40385547) ; 須藤 カツ子 東京医科大学, 医学部, 兼任講師 (50126091) ; 大野 慎一郎 東京医科大学, 医学部, 講師 (90513680)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: Dicer1症候群 / miRNA / 肝間葉性過誤腫 / 一次繊毛 / PKD1 / Prkcsh

Outline of Final Research Achievements

DICER1 syndrome is a familial cancer susceptibility syndrome in which germline mutations in the DICER1 gene cause a variety of malignant and benign tumours. However, the mechanism of tumourigenesis caused by hot spot mutations in the DICER1 gene remains unclear. Therefore, in this study, we attempted to generate genetically engineered mice that reproduce the genotype of DICER1 syndrome patients in a liver-specific manner. As a result, the model mice developed bile duct hyperplasia with fibrosis similar to congenital liver fibrosis, cystic liver tumours similar to Caroli syndrome, intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma. This mouse model provides a useful tool for elucidating the potential mechanisms of tumourigenesis induced by DICER1 mutants.

Free Research Field

分子病理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで、生理的なDICER1の機能解析は、DICER1ノックアウトマウスによって行われてきた。その結果、少しずつ成熟miRNAの生合成の分子メカニズムは明らかになってきた。しかしながら、腫瘍化や発がん機構におけるmiRNAの生合成の破綻は、未だに完全に解明されていない。興味深いことに、DICER1症候群モデルマウスでは、胆管過形成や嚢胞形成の原因として知られている胆管上皮の一次繊毛の形成異常が認められた。これらの結果は、DICER1変異が欠損した一次繊毛を誘導することによって嚢胞性肝腫瘍に寄与することを示している。本研究成果は、DICER1症候群の包括的な理解を得るために有用である。